Antigen - definitia clasica antigenului, functie de celule prezentatoare de antigeni a macrofagelor

1.     DEFINITIA CLASICA ANTIGENULUI :

Ag este orice substanta de origine exo/endogena capabila:

a)     sa activeze limfocitele Ag specifice

b)     sa interactioneze specific cu receptorii Ag solubili (anticorpii) si/sau Ag membranari (limfocitele)

Originea antigenului

Exogene:

bacteriene - prezente in diversele subcomponete ale bacteriilor. Ele pot fi:

capsulare

membranare [ endotoxinele – sursele de endotoxine mai ales bacteriile gram - , ele sunt elemente constitutive ale membranei bacteriene , NU sunt substante secretate , sunt substante de natura lipopolizaharidica = LPS. In general endotoxinele au o serie de efecte patogene: starea febrila foarte intensa, hipotensiune, stare de colaps, stare de soc. Pot duce si la aparitia unui sindrom de coagulare intravasculara diseminata. Ele declanseaza raspunsuri imune umorale sau celulare ]

flagelare [flagelinele]

cele din pili/fimbrii

exotoxinele sunt produse si de gram – si + sunt substante secretate/exocitate de bacteriile producatoare. Ca natura ele sunt substante polipeptidice. Sunt importante pentru ca pot declansa raspunsuri imune si au si efecte patogene: citopat [moartea celulei pe care actioneaza], citotoxic [inhibitor al celulelor somatice]

parazitare

somatice

* externe [invelisul parazitar]

* interne [organitele parazitare]

secretii polipeptidice

alergene – polenurile, componete alimentare [capsuni, ciocolata, e.t.c.], substante medicamentoase, praful de casa

substante de origine industriala

Exogene:

autoantigenele - orice organism normal produce in mod continuu cantitati mari de autoantigene, dar la normali sunt limitate sau sechestrate de catre o serie de bariere morfofunctionale care impiedica contactul sistemului imunitar cu aceste autoantigene NU apar raspunsuri fata de acestea. Patologic, ca urmare a deteriorarii [distrugerii barierelor morfofunctionale] e posibil contactul autoantigenelor cu diversele elemente ale sistemului imunitar raspunsuri imune autoreactive boli autoimune

tumorale/canceroase – orice organism normal elaboreaza celule tumorale [cca. 200 – 250 / 24 h]. Acestea sunt insa recunoscute de catre sistemul imunitar dupa prezenta Ag. specifice. Aceasta recunoastere conduce la distrugerea lor, procesul = supraveghere imunologica antitumorala.

virale – marea majoritate a virusurilor isi includ propriul genom in genomul celulei gazde →

ulterior componentele virale se sintetizeaza ca niste componente proprii organismului

2-DEFINITIA ACTUALA ANTIGENULUI

Ag este orice substanta de oorigine exo / endogena care are proprietatea de a interactiona specific cu receptorii Ag solubili [ac] si / sau receptorii prezenti pe membrane limfocitelor, indiferent daca recunoasterea limfocitara a Ag se soldeaza sau NU cu activarea limfocitelor, cu declansarea unui raspuns imun

Ag pot avea 1 din 4 proprietati posibile:

1. toate Ag interactioneaza cu receptori Ag solubili sau membrane – SPECIFICITATE

2. unele Ag pot interactiona cu receptorii antigenici limfocitari, dare le NU sunt capabile sa activeze limfocitele Ag specifice [ haptenele]

3. Ag pot interactiona cu receptorii limfocitari, pot activa limfocitele Ag specifice, dar NU declanseaza rapunsuri imune [tolerogene]

4. exista Ag care interactioneaza cu receptorii limfocitari, activeaza limfocitele Ag-specifice si au si proprietati de a declansa raspunsuri imune [ imumogene] – IMUNOGENITATE

Ag au 2 proprietati importante: - specificitate

- imunogenitate

3. I. SPECIFICITATE si IMUNOGENITATE

proprietate a tuturor Ag

- propritate a marii majoritati a Ag, exista Ag incapabile sa declanseze raspuns imun [ haptene] sau care au proprietatea de a inhiba activitatea RI [ tolerogene]

Aceasta definitie se aplica NUMAI Ag, NU si superantigenelor.

Superantigenele

- NU au SPECIFICITATE

- de regula ele AU IMUNOGENITATE

Natura antigenului

Ag este o substanta, o structura elementara [ o substanta foarte simpla sau un mic fragment dintr-o substanta cu structura complexa – un peptid dintr-un polipeptid ]. Aceasta structura elementara are un comportament Ag doar daca ea interactioneaza specific cu receptorii Ag, fie solubili, fie membranari in structura Ag nativ distingem 2 componente distincte:

1.     structura elementara ce poate fi recunoscuta de receptorii Ag [solubili / membranari] = determinanti Ag

2.     Restul moleculei de Ag care NU e receptor direct de receptorii Ag, insa are rol de sustinere a determinantului Ag. acesta = “purtator” sau “carrier”

4. determinanti Ag liniari [secventiali]

- constituiti din 8-15 aa dispusi in succesiune unul dupa altul in structura lantului peptidic

- structuri amfipatice [formati din amestec de aa hidrofili si hidrofobi]

- pozitionati in interiorul moleculei de Ag, ei fiind eliberati NUMAI ca urmare a procesarii Ag inactive in APC

- sunt recunoscuti specific NUMAI de catre limfocitele T

5. determinanti Ag conformationali

- constituiti din 8-15 aa dispusi in portiuni diferite ale lanturilor polipeptidice si sunt adusi in apropiere prin buclarea moleculei de Ag native

- sunt structuri numai hidrofile [aa hidrofili]

- sunt pozitionati la suprafata moleculei de Ag nativ, in portiunea de maxima flexibilitate a Ag nativ

- de regula ei sunt recunoscuti NUMAI de limfocitele B si Ac elaborate de ele

6.FUNCTIE DE CELULE PREZENTATOARE DE ANTIGENI A MACROFAGELOR

celule ce joaca un rol esential in initierea in organele limfoide secundare (ggl limfatici, splina) a unor

raspunsuri imune, fie umorale, fie celulalre fata de Ag timodependente.

Ag timodependente

participa doar in initierea raspunsurilor imune

raspunsurile imune se desfasoara doar in organele limfoide secundare

conditia de baza in declansarea raspunsurilor imune consta in stimularea de catre Ag inductor a limfocitelor efectorii

limfocite efectorii: Limfocite B, Limfocite T_c

activarea limfocitelor efectorii NU se realizeaza niciodata per primam, ci activarea lor se realizeaza prin parcurgerea a mai multe etape => raspunsurile imune ce apar sunt procese multifazice

APC

in functie de profilul lor functional se impart in doua categorii:

1. APC profesionale
1. Macrofagele
2. Celule dendritice
3. Limfocite B
2. APC ocazionale
1. Neutrofilele
2. Celulele endoteliale
3. Unele celule epidermice

7-CLASCIFICARE CELULELOR DENDRITICE

Nelimfoide

1.     CD Langerhans

distribuite in tesutul cutanat (limita demo – epidermica) unde formeaza un strat celular aproape continuu; submucoasa bucala; submucoasa tractului digestiv; submucoasa si mucoasa colului uterin

aspect atipic dendrititc. Ele sunt celule stelate (prezinta pseudopode putine si groase)

ele dispun de receptori C_R, F_cγR din abundenta, insa NU elaboreaza MHC II

functia lor: transporta Ag de la nivelul t. cutanat sau alte locatii catre ariile timodependente ale organelor limfoide secundare. Prezinta Ag catre LT_H

2.     CD Interstitiale

ele sunt distribuite ubicuitar la nivelul interstitiilor celulare

au aspect morfologic atipic dendritic (sunt stelate)

seamana cu CD Langerhans. Prezinta receptori opsoninici, dar NU elaboreaza MHC II

ele transporta Ag tisulare catre ariile timodependente ale organelor limfoide secundare

Limfoide

3.     CD Interdigitate

sunt distribuite NUMAI in ariile timodependente ale organelor limfoide secundare

sunt celule tipic dendritice

ele sunt cele mai mari producatoare de MHC II, insa NU au receptori de captare Ag (C_R, F_cγR)

4.     CD Foliculare

pentru ca sunt prezente in foliculii limfoizi (aglomerari de limfocite B). Ele sunt in zone bursodependente: cortexul ganglionar, respectiv PALS extern a splinei

expun pe suprafata lor in cantitati enorme receptori de captare (C_R, F_cγR). NU elaboreaza MHC II

joaca un rol important in concentrarea in zone bursodependente a Ag declansatoare, ceea ce favorizeaza recunoasterea Ag de Limfocitele B. Ele au o functie de filtru celular

Circulante

5.     CD Sangvine

prezente NUMAI in circulatie, dar in numar mic (sub 0,1% din toatlul PMN)

NU dispun de nici una din categoriile de molecule prezente pe suprafata

6.     CD Valuroase

celule aplatizate care prezinta pe flancuri oscilatii sau ondulatii ale membranei

sunt prezente NUMAI in limfa

NU dispun de nici un fel de receptori si nici NU elaboreaza molecule de MHC II

8-TRAFICUL SI FILIATIA CELULOLOR DENDRITICE

traficul intratisular

a.     tesut cutanat

aici isi modifica aspectul morfologic (devin stelate) = CD Langerhans

ele prezinta pe suprafata receptori de captare Ag (C_R, F_cγR) prin care pot capta diverse Ag

apoi se activeaza si incep sa migreze, transportand Ag

ele iau calea limfaticelor aferente catre ggl locoregionali

in limfa ele isi modifica aspectul in CD Valuroase si patrund in ggl locoregionali, unde se stabilesc NUMAI in paracortex

aici isi modifica aspectul in celule tipic dendritice (CD Interdigitate). Ele produc MHC II prin care prezinta Ag catre T_H, care se inclaveaza printre prlungirile lor => activare T_H cu declansarea raspunsului imun

b.     organe somatice

aici isi modifica aspectul si devin stelate (CD Interstitiale)

functie de captare Ag (prezinta C_R, F_cγR)

ele se activeaza si pot urma 2 tipuri de traficuri:

calea limfaticelor aferente se transforma in CD Valuroase si sub aceasta forma Ag e transportat in ggl locoregionali, unde ele se transforma in CD Interdigitate

calea antidromica si reintra in circulatie, se transforma din nou in CD Sangvine. Sub aceasta forma patrund in splina, luand calea arteriolei centrale si se fixeaza in PALS intern, unde se transforma morfologic in CD Interdigitate si prezinta Ag catre LT_H

2.     traficul limfoid

CD Sangvine pot patrunde direct in organele limfoide

in ggl, unde se opresc in cortex, luand aspectul de CD Foliculare

in splina, prin arteriola centrala si se fixeaza in PALS extern, unde devin CD Foliculare

9-FUNCTIE DE CELULE PREZENTATOARE DE ANTIGENI A LIMFOCITE B

Limfocitele B

pot functiona ca APC pentru ca prezinta pe suprafata lor receptori de captare Ag (C_R, F_cγR si BCR)

BCR capteaza Ag solubile

In anumite etape L_B pot elabora si expune molecule MHC II

Moleculele prezentatoare de Ag (MHC I si MHC II)

10-STRUCTURA SI FUNCTIELE MOLECULELOR MHC1

Functiile MHC I:

prezentarea Ag endogene

responsabile prin α₃ de declansarea reactiilor de respingere a grefelor de tesuturi si organe

cooperarea dintre APC, pe suprafata carora se poate afla, si LT_c sau LT_S. In timpul cooperarii dintre ele se angajeaza legaturi prin MHC I cu un contraligand prezent pe membrana LT_c si LT_S (el se numeste CD8). Angajeaza legaturi cu domeniul α₃.

11-STRUCTURA SI FUNCTIELE MOLECULELOR MHC2

prezentarea Ag exogene (provenite prin fagocitare)

pot avea o contributie la declansarea unor reactii de respingere a grefelor (α₂)

cooperare APC si LT_H => legaturi intre MHC II si un contraligand prezent tipic pe T_H (CD4) => legaturi CD4- α₂

12.MECANISMELE PREZENTARII SELECTIVE A ANTIGENELOR PE MOLECULELE MHC

MHC1 si MHC2 se formeaza in RER. Situsul poate sa lege epitopi care rezulta din degradarea proteinelor endogene citopllasmatice. In proteozom are loc prelucrarea Ag endogene in epitopi care trec prin citoplasma in RER prin 2 sisteme: TAP1 si TAP2.

In RER are loc cuplarea Ag endogenic cu MHC1 pt ca MHC2 tranziteaza RER si singurele situsuri libere sunt ale MHC1.In endozomi are loc cuplarea Ag exogene cu MHC2 pt ca ambele molcule tranziteaza acest sector iar MHC2 se poate cupla cu Ag doar in endozomi. Impartirea Ag in endogene si exogene numai dupa originea lor este falsa.

Ag endogene=toate Ag indiferent de origine care tranziteaza si se cupleaza

Ag exogena=toate Ag care tranziteaza si se cupleaza cu MHC2 in endozomi

13.CARACTERISTICI GENERALE ALE LT SI MARKERII LOR DE SUPRAFATA

Caractere generale

reprezinta populatia limfocitara majoritara prezenta in sangele periferic (68-80% din totalul limfocitelor periferice)

sunt celule cu durata de viata lunga sau foarte lunga (ani, yeci de ani, cat o viata de om)

celule intens recirculante (ele “patruleaza” continuu in intreg organismul in cautarea Ag pentru care sunt programate genetic)

I.        Receptorii de suprafata ai LT

expun pe suprafata lor 3 categorii de receptori:

1.     Receptori de recunoastere Ag

a.     Complexul TCR-CD3

rol in recunoasterea Ag (epitopilor)

b. Coreceptori: CD4 sau CD8 (recunoasterea moleculelor prezentatoare ale epitopilor CD4 → MHC II

CD8 → MHC I

Din a. si b. => recunosc simultan atat Ag prezentat cat si moleculele prezentatoare ale acestora = recunoasterea Ag asociativa (reprezinta si principala cale de activare metabolica a LT)

2.     Receptori cu rol accesor in activarea LT:

o      CD28

o      CD45

3.     Receptori de adeziune intercelulara

permite stabilirea de contacte LT – alte tipuri de celule

o      CD2

o      LFA1 (CD11A/CD18)

14.STRUCTURA SI FUNCTIILE COMPLEXULUI TCR-CD3

heterodimer constituit din 2 lanturi transmembranare (α si β) orientate cu capetele N-terminale afara si cele C-terminale in interiorul LT

lanturile sunt elaborate dupa codul unor gene diferite: α – Cz 14, β – Cz 7

in segmentul extracelular α si β se asociaza intre ele prin punti disulfurice

membrana LT strabatuta de lanturi separa 3 segmente in cele 2 lanturi

a.     segmentul extracelular

lanturile NU sunt liniare, ci adopta o configuratie imunoglobin-like (sunt organizate in bucle sau domenii situate simetric)

pe cele 2 lanturi exista cate 2 domenii, fiind de principiu formate din 100-110 aa

domeniile N-terminale sunt constituite din secvente de aa variabile/hipervariabile. Ele se noteaza cu Vα si Vβ

Vα si Vβ se asociaza intre ele si constituie o cavitate de dimensiuni mici = situs combinativ pentru Ag (SCAg)

celelalte 2 domenii sunt constituite din secvente de aa constante ca structura pe majoritatea limfocitelor. Se noteaza cu Cα si Cβ

dintre cele 2 perechi de domenii, cele mai importante din punct de vedere functional sunt cele variabile. Ele formeaza SCAg si pentru aceasta ele sunt responsabile de recunoasterea Ag

desi Vα si Vβ sunt implicate in recunoasterea Ag, ele NU angajeaza niciodata contacte cu Ag prin intreaga lor secventa de aa, ci realizeaza contacte cu Ag care sunt punctiforme, realizate prin intermediul unor mici secvente de aa (8-15) rezultate in urma plicaturarii Vα si Vβ. Aceste segmente sunt situate in varful plicaturilor si protruzioneaza adanc in cavitate, realizand legaturi cu Ag prin potrivire de forma sau complementaritate => ele se numesc CDR (regiuni determinante ale complementaritatii)

domeniile variabile Vα, Vβ

circular prin plicaturare

plicaturile exista prin intermediul celor 3 punti disulfurice intradomeniu

secventele din varful plicaturilor sunt doar ele responsabile de contactul cu Ag (8-15 aa). Ele se numesc CDR

pe fiecare domeniu exista 3 CDR. Ele constituie paratopul

restul secventelor = zona scheletala (FR – framework regions)

recunoasterea Ag se face prin stabilirea de contacte diferentiate intre CDR si complexul MHC – epitop

LT recunosc doar Ag care sunt prezentate pe suprafata APC

APC expun prin moleculele MHC un epitop

CDR1 – CDR2 angajeaza legaturi NUMAI cu moleculele MHC, recunoscand din acestea doar domeniile polimorfe (MHC I – α₁,α_2, MHC II – α_1, β₁)

CDR3 sunt singurele care asigura legaturi cu epitopul prezentat

e recunoscut atat epitopul, cat si prezentatorul acestuia, deci se realizeaza o recunoastere Ag asociativa intrareceptoriala (1 receptor – 2 molecule recunoscute)

domeniile constante Cα, Cβ

portiunea din segmentul extracelular al TCR intre domeniile intern si membranar = zona balama

in aceasta portiune (ZB) lanturile α si β se asociaza intre ele prin punti disulfurice => heterodimerul

ea e portiunea din TCR dotata cu maximum de flexibilitate. In jurul ZB TCR executa in mod continuu miscari de baleiere, care favorizeaza recunoasterea Ag (contactul cu complexul MHC – epitop prezentat pe suprafata APC)

b.     segmentul transmembranar

constituit din 22-25 aa

c.      segmentul intracitoplasmatic

este extrem de scurt – 5-12 aa

Functiile TCR

realizeaza recunoasterea Ag

genereaza semnale activatoare care apar secundar recunoasterii Ag

NU poate realiza transmisia sau transductia semnalelor catre sistemele enzimatice din profunzime. Ea se realizeza prin a doua componenta a complexului TCR-CD3, adica prin CD3

CD3

complex pentameric, format din 5 lanturi:

3 lanturi scurte si groase care prezinta segmente intracitoplasmatice destul de reduse (notate γ, δ, ε). Au GM de aproximativ 21-25kda si sunt elaborate dupa gene prezente pe cromozomul 11

la cele 3 lanturi scurte si groase se asociaza 2 lanturi foarte lungi si efilate care cel mai frecvent sunt identice intre ele (notate ℓℓ, au GM de 16kda, fiind elaborate dupa codul unor gene aflate pe cromozomul 1)

cele 5 lanturi se asociaza intre ele prin punti disulfurice si se asociazi la TCR

complexul heptameric TCR-CD3

CD3 trimite semnalele activatoare catre lanturile ℓ, ele avand acces la sistemele enzimatice de profunzime

CD3 fixeaza localizarea membranara a unor enzime foarte importante pentru activarea metabolica a LT. Ea se face la nivelul unor secvente mici de aa prezente in portiunea intracitoplasmatica a tuturor lanturilor CD3 – se numesc ITAM (motive activator imunoregulatorii tirozinice)

b. Coreceptori

15.STRUCTURA SI FUNCTIILE RECEPTORULUI CD4

coreceptor de recunoastere Ag

GM – 60kda

elaborat dupa codul unor gene prezente pe Cz 12

distributia: CD4 e distribuit tipic pe suprafata TH

el e considerat marker definitoriu pentru TH

TH = LT – CD4+

e o glicoproteina transmembranara orientata cu capatul N-terminal afara, C-terminal inauntru

exista 3 segmente:

a.     segmentul extracelular

organizat in bucle sau domenii

4 bucle diferite intre ele (D₁ D₂ D₃ D₄)

E implicat in recunoasterea moleculelor prezentatoare de Ag

Contactele se stabilesc cand LT coopereaza in vederea recunoasterii Ag cu APC, care expun MHC cu epitop

Receptorul recunoaste NUMAI moleculele MHC II, contactandu-l prin D₁, NUMAI domeniul monomorf al moleculei MHC II – α₂

b.     segmentul transmembranar

c.      segmentul intracitoplasmatic

este foarte lung

prin el contribuie esential la activarea TH

CD4 se afla in contact fizic cu o enzima (proteintirozinkinaza – PTK1). Varietatea tipica pentru TH e PTK p56^lck

p56 – proteina 56kda

lck – titulatura protooncogenei responsabila de sinteza acestei proteinkinaze (kinaza caracteristica leucocitelor)

16. .STRUCTURA SI FUNCTIILE RECEPTORULUI CD8

glicoproteina transmembranara heterodimerica: 1 lant α si unul β

orientata cu capetele N-terminale afara si cele C-terminale la interior

elaborata dupa codul unor gene de pe Cz 2

particularitate: in segmentul extracelular prezinta cate un domeniu

domeniile sunt pozitionate simetric => conformatie Ig-like

segmentele intracitoplasmatice sunt foarte lungi

CD8 e prezent pe suprafata TC si TS (LT CD8+)

functii realizate diferit prin segmetul extracelular si cel intracitoplasmatic

segmentul extracelular: cooperarea intre TC/TS si APC (cooperarea se face cu ocazie prezentarii si recunoasterii Ag. In timpul cooperarii CD8 recunoaste specific NUMAI moleculele MHC I, angajand legaturi NUMAI cu domeniul monomorf al MHC I – α₃). Are rol important in activarea TC/TS

segmentul intracitoplasmatic: se afla in contact cu aceeasi PTK p56^lck

17. .STRUCTURA SI FUNCTIILE RECEPTORULUI CD28

glicoproteina transmembranara homodimerica

GM 45kda

distributie: prezent NUMAI pe suprafata TH/TC si niciodata pe TS

segmentul extracelular: cate o bucla pe domeniu

segmentul intracitoplasmatic: lung sau foarte lung

functie: favorizeaza net cooperarea dintre TH/TC si APC

in timpul cooperarii se stabilesc legaturi intre CD28 si un contraligand (CD80) – prezent NUMAI pe suprafata APC profesionale => semnale activatoare care se trimit catre profunzime, ele contand enorm pentru maturarea functionala a TH/TC

TH produce diverse tipuri de IL

TC produce CK

18. .STRUCTURA SI FUNCTIILE RECEPTORULUI CD45

glicoproteina transmembranara

GM 100-200kda

pe suprafata tuturor celulelor de origine hematogena (exceptie eritrocitele si trombocitele)

pe suprafata LT e extrem de bine reprezentat (ocupa 10% din suprafata lor membranara)

NU exista ca receptor izolat

El se ataseaza prin punti disulfurice la lantul ℓ al CD3 => CD45 e activat intotdeauna ca urmare a stimularii Ag

Functie enzimatica, e o fosfataza (PTP) care ampreuna cu PTK formeaza un cuplu functional extrem de important

19. .STRUCTURA SI FUNCTIILE RECEPTORULUI CD2

receptor panT (pe toate LT) si pe suprafata celulelor NK

glicoproteina transmembranara

are GM 50kda

segmentul extracelular prezinta 2 domenii

segmentul intracitoplasmatic este foarte lung

functii: segmentul extracelular – stabilirea de contacte cu un contraligand prezent pe APC (LFA3[CD58]) – contacte prin complementaritate

segmentul intracitoplasmatic – pregatirea activarii LT, se afla in contact fizic cu o enzima PLC (fosfolipaza C)

cand se stabilesc contacte CD2-LFA3, CD2 sufera modificari conformationale ce permit translocarea PLC de la nivelul citoplasmei la nivelul membranei

LT naive = limfocite care in existenta lor NU au intalnit niciodata Ag pentru care au fost programate genetic sa il recunoasca

cuplul de adeziune CD2-LFA3 = cuplul de adeziune de linia intai (primele legaturi dintre APC si LT se stabilesc prin acest cuplu). Afinitatea reciproca CD2-LFA3 e extrem de mare

20. .STRUCTURA SI FUNCTIILE RECEPTORULUI LFA1

prezent pe LT, LB, NK

2 lanturi α (CD11a) si β (CD18)

segmentul extracelular – 2 domenii (imagine de Ig-like)

segmentul intracitoplasmatic – foarte lung

functie: segmentul extracelular – stabilirea de contacte cu un contraligant prezent pe suprafata APC (din categoria ICAM)

prezent pe suprafata LT, in mod particular pe suprafata LT cu memorie (au intalnit de nenumarate ori Ag pentru care sunt programate sa il recunoasca)

cuplul de adeziune LFA1-ICAM = cuplul de linie a doua (legaturile se stabilesc mai tarziu si sunt instabile o perioada de timp)

21.CONDITII NECESARE ACTIVARII LIMFOCITELOR T

LT sunt activate NUMAI de Ag timodependente

1. Activarea LT se realizeaza strict in organele limfoide secundare (ganglioni, splina), doar in conditiile unei cooperari celulare la care este absolut necesara prezenta si activarea APC

22.ETAPA AG-INDEPENDENTA A ACTIVITATII LIMFOCITELOR T

in cursul ei se realizeaza legatura intre membranele APC si LT prin cuplurile de adeziune intercelulare

primele legaturi se realizeza pe seama cuplului de adeziune de linia I (CD2 pe LT si LFA-3 – CD58 – pe APC). Aceste legaturi sunt stabile pentru lungi perioade de timp. Numarul lor este imens de la bun inceput (sute de mii de asemenea legaturi)

apoi se stabilesc legaturi de linia a II-a, intre LFA-1 (pe LT) si ICAM. Ele apar mai tarziu datorita faptului ca cei 2 liganzi au o afinitate in general mica. Ele sunt instabile si initial numarul lor este mic.

23. ETAPA AG-DEPENDENTA A ACTIVITATII LIMFOCITELOR T

e ocazionata de prezentarea si recunoasterea Ag

epitopii sunt recunoscuti de TCR

la TCR se asociaza laturile CD3 γ, δ si ε si la ele se asocialza cel mai frecvent 2 lanturi lungi, identice intre ele, lanturile ζζ. Apoi se mai asociaza, tot prin punti disulfurice, CD45

2 coreceptori:

CD4, daca e TH

CD8, daca e TC TS

CD4/CD8 se afla in citoplasma in contact cu o enzima, PTK (varietatea p56 LCK). In centrul catalitic exista o timozina, in pozitia 505, cu rol reglator pentru PTK

24.CONSECINTELE MORFOFUNCTIONALE ALE ACTIVITATII LIMFOCITELR T

Activate, LT isi modifica atat aspectul mologic, cat si functia

LT in stare de repaus

Activat antigenic, trece din faza G0 in faza G1, apoi faza S in faza G2

LT din G1-S-G2 se afla in interfaza

Ele devin mai mari, cu aspect neregulat si prezinta o citoplasma foarte abundenta

In citoplasma creste numarul de mitocondrii => activarea metabolica a LT; creste RER => produc IL, CK; se modifica si expresia fenotipica: expresia de TCR pe suprafata lor (capacitate mai mare de a recunoaste Ag prezentate), creste expresia de LFA-1 (creste capacitatea de aderare a LT la APC)

In faza M marea majoritate a limfocitelor rezultate in urma diviziunilor devin LT efectorii (TH, producand IL sau TC, producand CK)

O mica parte raman in rezerva = LT cu memorie. Ele NU mai revin niciodata in faza G0 a ciclului mitotic, ci raman intr-o etapa intermediara, intre G0 si G1. Ele raman in stare preactivata. La un nou contact cu Ag, acestea vor raspunde foarte rapid.

25.CARACTERISTICI GENERALE A LIMFOCITELOR B

aproximativ 15-20% din totalul limfocitelor circulante

distribuite primar in ariile bursodependente ale organelor limfoide

celule putin recirculante

au durata de viata in general scurta (luni de zile)

Receptori de suprafata

3 categorii:

v    Receptori de recunoastere Ag

v    Receptori cu rol accesor in activare (CD45, CD25 sau IL-2R)

v    Receptori de adeziune intercelulara (LFA-1)

26. STRUCTURA SI FUNCTIILE SISTEMULUI RECEPTORIAL DE RCUNOASTERE ANTIGENICA A LB

recunoasterea Ag se realizeaza printr-un complex receptorial, format din 2 componente:

v    BCR (Ig transmembranare IgM forma monomerica, IGD, IgG, IgA, IgE). El e format din asocierea a 2 perechi de lanturi ( 2 grele – H – orientate cu capetele C-terminale in citoplasma). Prin capetele C-terminale se afla in legatura cu o PTK. Lanturile usoare (L) sunt pozitionate extramembranar

v    CR si FcγR

27.CONSECINTELE MORFOFUNCTIONALE ALE ACTIVARII LT

LB se transforma si morfologic, dar mai ales functional

LB trec din faza G0 in faza G1, apoi din S in G2

Ele trec in interfaza, unde devin niste limfoblasti B, care sunt mari si cu aspect neregulat si prezinta o citoplasma foarte abundenta ce inconjoara nucleul

In citoplasma gasim mitocondrii abundente si RER

Pe membrana creste expresia de LFA-1 si expresia de MHC II!!! Ele devin niste APC!!!

In faza M incep sa se divida. Cea mai mare parte devin plasmocite (produc Ac). O mica parte ramane in rezerva sub forma de LB cu memorie (raman intr-o etapa intre G0 si G1). La un nou contact ele vor actiona mai repede (memorie scurta pentru ca LB mor repede)

28.STRUCTURA SI FUNCTIILE IMUNOLOGICE ALE SPLINEI

.Splina: 2 zone: pulpa rosie (fara functie imunologica) si pulpa alba (functie imunologica)

Pulpa alba: dispusa sub forma a 3 mansoane, dispuse in jurul unei arteriole centrale

Primul manson (PALS intern) – zona timodependenta, populata de LT dispuse omogen

Al 2-lea manson (PALS extern) – zona bursodependenta, populata de LB prezente in aglomerari celulare = foliculi limfoizi

A 3-a = zona marginata, populata mai ales de Mcf

Functii

v    Genereaza RI fata de Ag circulante, fata de care pot apare RIU, care se desfasoara integral in splina, sau RIC, care sunt doar initiate in splina si se desfasoara in tesutul Ag

29.ETAPELE CELULARE ALE DESFASURARII INTRASPLENICE A RIU

- declansate de Ag circulante care pot fi prezente in circulatie ca Ag solubil sau Ag transportat

- Ag ajunge sub ambele forme in pulpa alba

1. Ag solubil

- mai repede ajunge sub forma de Ag solubil si patrunde in toate cele 3 zone, declansand RI doar in zona bursodependenta (Mcf NU au capacitatea de a capta Ag solubile, LT NU pot capta Ag)

- Ag e recunoscut de LB, ele se activeaza si se transforma in limfoblasti B. Dupa activare celula incepe sa se indeparteze de contactul antigenic, ramanand in PALS extern

2. Ag transportat de CDS

- CDS se afla in PALS intern, unde se transforma in IDC

- prezinta Ag LT prezente aici

- daca Ag e recunoscut, LT se activeaza si se transforma in limfoblasti T. Dupa un anumit interval de timp, celula se desprindede la locul cooperarii si migreaza, insa migrarea e foarte pronuntata si de regula limfoblastii T ajung in PALS extern, unde vin in contact cu limfoblastii B si incep sa coopereze

- consecinte: activarea completa a limfoblastilor B, care se transforma in plasmocite. Dupa un interval de timp ele migreaza si la distanta mare de cooperare => Ac ce sunt eliberati

30.STRUCTURA SI FUNCTIILE IMUNOLOGICE ALE GANGLIONILOR LIMFATICI

3 zone in parechim:

v    Corticala (Cx) bursodependenta LB distribuite in aglomerari celulare = foliculi limfoizi. Care NU sunt stimulate => foliculi lifoizi primari

v    Paracorticala (Pc) LT distribuite omogen

v    Medulara celularitate mixta (LT, LB, Mcf, Plasmocite, etc)

Functii:

v    Locul generarii unor RI fata de Ag tisulare => 2 raspunsuri:

RIU – integral in ggl

RIC – doar initiat in ggl, in rest se desfasoara in tesutul Ag

31.ETPELE CELULARE ALE DESFASURARII INTRAGANGLIONARE A RIU

declansat ca urmare a drenarii prin limfaticele aferente a unor Ag tisulare. Ele stimuleaza LB din foliculi, care isi modifica aspectul, devenind foliculi limfoizi secundari (au dimensiuni mari, enorme si avanseaza catre Pc). Modificarile se datoreaza faptului ca LB stimulate se activeaza si se divid, iar pe de alta parte migreaza.

Foliculul are 3 zone:

Subcapsulara (cap) formata din LB mici (neactivate)

Centrala, formata din putine LB (zona clara). Ele sunt LB mici. Sunt putine pt ca LB stimulate au migrat de aici si au trecut in paracorticala

Zona densa, formata din limfoblasti (Pc). Limfoblastii din Pc raman in contact cu LT de aici si coopereaza => se transforma in plasmocite, care migreaza, ajungand cel mai frecvent in medulara, unde elibereaza Ac.

32.METODELE DE COOPERARE CELULARE CE STAU LA BAZA GENERARII RIU

La baza RIU declansat fata de Ag timodependente sta o cooperare celulara la care participa de principiu 3 tipuri celulare:

1.          APC

2.          L cu rol imunoreglator ( LTH – amplifica RI, LTS – diminua RI)

3.          L cu rol efector (LB)

Ag timodependente sunt preluate de APC, internalizate si scindate cu generarea unui numar de epitopi

Epitopii sunt prezenti pe membrana APC in complex cu diverse molecule de MHC orientate catre TH, care amplifica RI

Altii sunt prezentati catre TS, care diminua RI

TH ulterior coopereaza cu LB care se activeaza si se transforma in plasmocite (produc Ac)

Conditia fundamentala a cooperarii: e intotdeauna bidirectionala (se realizeaza 2 tipuri de secvente de cooperare)

33.COOPERAREA COGNITIVA DINTRE APC SI LTH LA RIU

se stabilesc intre APC NON-B si LT diverse contacte

initial contacte Ag nespecifice

contactele sunt realizate prin cuplurile de adeziune intercelulare. Primele prin cuplurile de linia I CD2 prezent pe suprafata LTH si respectiv LFA-3 (CD58) prezente pe APC. Aceste legaturi sunt stabile si extrem de numeroase (cateva sute de mii de asemenea cupluri intre cele 2 celule)

apoi si prin cuplurile de linia a II-a LFA-1 (pe TH) si ICAM (de pe APC). Acestea apar mai tarziu pentru ca afinitatea reciproca a acestor receptori deocamdata e mica => legaturi putin stabile si putin numeroase

ele sunt importante pentru ca favorizeaza constituirea de contacte Ag specifice (intre complex MHC II – Epi TCR – CD3)

prin ancorarea celulelor e posibil ca moleculele MHC II – Epi si TCR – CD3 sa ajunga fata in fata prin miscarea lor de-a lungul membranei => prezentarea si recunoasterea Ag => declansare de stimuli activatori prin TCR catre profunzimea LTH => debutul activarii TH

activarea inseamna intensificarea fosforilarilor. Printre substantele fosforilate e si lantul β al LFA-1. Fosforilandu-se sufera modificari conformationale destul de importante, crescand exploziv afinitatea LFA-1 pentru ICAM => legaturi LFA-1 – ICAM devin si stabile si foarte numeroase

34.COOPERAREA NONCOGNITIVA DINTRE APC SI LTH IN RIU

exercitata prin IL-1 eliberata de APC

IL-1

substanta polipeptidica cu GM de 17kda

elaborata dupa codul unei gene de pe Cz. 2

tipuri de IL-1:

o      IL-1 α

o      IL-1 β

35.SUBCLASE DE LT HELPER

NU sunt celule preformate, ci ele se formeaza extemporaneu in timpul cooperarii celulare

Caracteristici:

Morfologice

sunt limfocite mici

au acelasi fenotip de suprafata (CD4+, CD28+)

se diferentiaza intre ele in clase doar in functie de tipurile de IL elaborate

1. THp

limfocite TH imature (naive)

ele contin in genomul lor toate genele necesare sintezei de IL, dar, cu exceptia genei pentru IL-2 restul sunt inhibate sau supresate

cand sunt stimulate Ag ele pot raspunde printr-o productie de IL-2

THp = helper producatoare

Ca urmare a prelungirii in timp a cooperarii celulalre, incet ele se matureaza suplimentar, devenind TH0

2. TH0

in urma prelungirii stimularii Ag

desupresia marii majoritati a genelor pentru IL

incep sa produca cantitati foarte mici din toate tipurile de IL (IL-2, IL-3, TNF, IFN-γ / IL-4, IL-5, IL-6 . IL-10)

aceste mici cantitati de IL NU folosesc la nimic

din TH0 se constituie ulterior, ca urmare a prelungirii cooperarii celulare, forme finite de TH

3. TH1

celule foarte mari producatoare de IL-2, IL-3, TNF, IFN-γ

de regula amplifica/stimuleza RIC

4. TH2

produc cantitati mari de IL-4, IL-5, IL-6 . IL-10

amplifica/stimuleaza RIU

Transformarea TH0-TH1-TH2 se realizeaza depinzand de conditiile de cooperare celulara

prezenta/absenta de LB: Daca la cooperarea celulara in nici o etapa NU perticipa LB => TH0 se transforma obligatoriu NUMAI in TH1

36.ROLUL INTERLEUKINEI 2 IN RIU

surse: THp, TH1, auxiliar TH0

ele elibereaza IL-2 doar daca sunt complet activate (stimulate si cognitiv si NON-cognitiv)

productia de IL-2 e stimulata de IL-1 si IL-6

actiune autocrina

actiune paracrina (IL-2 produsa de o celula activata activeaza alte celule: LB, NK)

ambele actiuni sunt rezultatul stimularii de catre IL-2 a receptorului pentru aceasta (IL-2 R = CD25)

CD25

heterotrimer (α, β, γ)

α si β au segmente extracelulare foarte lungi

la capetele N-terminal al α, β se asociaza si constituie situsul de legare al IL-2

lantul γ e foarte lung

ca urmare a stimularii CD25 de IL-2 apar semnale activatoare pe α, β, transmise catre prfunzime doar prin lantul γ

γ e in contact cu o proteinkinaza care primind semnalelel fosforileaza intens si direct PLC => declansarea fosfatidil-inozitolilor (eliberand IP3 si DAG) => stimularea prin IL-2 e o stimulare TCR-like

IL-2 activeaza diverse raspunsuri, in functie de celula producatoare:

THp => stimuleaza RIU primare (la primul contact cu Ag)

TH1 => stimuleaza RIC

37. ROLUL INTERLEUKINEI 4 IN RIU

stimuleaza RIU secundare (apar la al n-lea contact cu acelasi Ag)

sursa: TH2

stimuleaza RIU pentru ca are efecte:

stimuleaza producerea medulara de LB

stimuleaza productia si expansiunea pe membranele APC a moleculelor MHC II

inhiba productia de catre LB a Ac de tip IgM, favorizand producerea Ac de tip IgG pentru ca ea activeaza un mecanism genetic „mecanismul de SWITCH” sau mecanismul de comutare izotipica

38. ROLUL INTERLEUKINEI 5 IN RIU

sursa: TH2

stimuleaza de predilectie RIU de la nivelul mucoaselor

Efecte:

Stimuleaza productia medulara e LB si eozinofile

Inhiba productia de catre LB a Ac de tip IgM, favorizand productia Ac de tip IgA (activeaza mecanismul de SWITCH)

39.COOPERAREA DINTRE LIMFOBLASTUL B SI LIMFOBLASTUL TH IN RIU

are loc in ariile bursodependente ale organelor limfoide

vin in contact limfoblastul TH cu limfoblastul B si incep sa coopereze, mai intai cognitiv

in cooperarea cognitiva se stabilesc contacte Ag specifice si Ag nespecifice

contactele Ag specifice sunt ocazionate de prezentarea si recunoasterea anitgenica (pezentat NUMAI de limfoblastul B si recunoscut de limfoblastul TH)

limfoblastul B poate produce si expune molecule MHC II, orientand Ag cu partea carrier catre limfoblastul TH. Ea e recunoscuta de TCR-CD3 => stimuli activatori pe calea TCR ce se soldeaza cu stimularea genelor pentru IL => limfoblastul TH produce si elibereaza diverse IL

contactele Ag nespecifice – CD40 (pe limfoblastul B) – CD40R (pe limfoblastul TH) => declansarea de stimuli acivatori pe calea CD40 ce conduc la activarea genelor pentru receptorii IL => pe suprafata limfoblastilor B apar diferite categorii de receptori pentru IL => celulele incep sa coopereze NON-cognitiv

prin cooperarea NON-cognitiva => activarea toatla a limfoblastilor B care se transforma in plasmocite (celule producatoare de Ac)

se produc Ac diferiti, in functie de tipul de IL stimulatoare, respectiv in functie de tipul de limfoblast TH

exista 3 situatii:

o      limfoblastul B stimulat de IL-2 (THp) => Ac de tip IgM

o      limfoblastul B stimulat de IL-4 (TH2) => Ac de tip IgG

o      limfoblastul B stimulat de IL-5 (TH2) => Ac de tip IgA

40.STRUCTURA DE PRINCIPIU A IgG

Ac prototipici

Caracteristici generale

se afla in concetratiile cele mai mari in raport cu celelalte clase (variaza intre 1000-1500 mg/dl). Ei formeaza 75% din totalul Ac din organism

sunt Ac distribuiti in cote egale intre sectorul intravascular si cel extravascular (in lichidele interstitiale, respectiv intratisular)

sunt Ac cu durata de viata cea mai mare (variind intre 3-4 saptamani). Exceptie fac IgG₃, care au o durata de viata scurta (5-7 zile)

Structura

sunt Ac forme monomere

lanturile grele (DH)

- sunt formate din aproximativ 450 aa

- sunt lungi sau foarte lungi (pana la 130 Å)

- au GM mare, 45-46 kda

- exceptie IgG₃, care au lanturi grele formate din mult mai multi aa si au GM mai mare

- NU sunt lanturi liniare, ci sunt organizate in bucle sau domenii, fiecare domeniu fiind alcatuit din aproximativ 110 aa, domenii ce apar ca urmare a existentei unor punti disulfurice intracatenare

- pe fiecare lant DH exista 4 domenii cu particularitati structurale si functionale diferite

- primul domeniu e situat mereu pe exterior

- apoi domeniul 2 e pozitionat spre interior

- apoi lantul greu trece de partea opusa si avem domeniile 3 si 4

- domeniile N-terminale sunt constituite din secvente de aa variabile sau hipervariabile = VH

- celelalte domenii sunt toate constante = CH₁, CH₂, CH₃

- portiunea situata intre CH₁ si CH₂ = zona balama. Ea e importanta pentru ca reprezinta portiunea din lanturile grele dotata cu cea maximum de flexibilitate, favorizand net contactul Ac cu determinanti Ag conformationali de la suprafata Ag nativ. In zona de balama lanturile grele se asociaza intre eleprin punti disulfurice; in functie de numarul acestora si repartitia lor distingem 4 subclase sau 4 izotipuri de Ac de tip IgG:

IgG_I – exista 2 punti disulfurice, situate intre punctul de intersectie si CH₂

IgG_II – exista 4 punti disulfurice, situate 2 cate 2 de o parte si de alta a punctului de intersectie

IgG_III – exista 15 punti disulfurice, situate intre punctul de intersectie si CH₂

IgG_IV – exista 2 punti disulfurice, situate fiecare de o parte si de alta a punctului de intersectie

- in functie de numarul de punti disulfurice, se conditioneaza, printre altele, si durata de viata a acestor Ac. Obisnuit, intre durata de viata si numarul de punti disulfurice exista o relatie de invers proportionalitate. Pe masura ce numarul de punti e mai mare pot suferi atacul enzimelor sau radicalilor liberi de O eliberati de factorii proceselor inflamatorii.

- lanturile usoare (DL)

- alcatuite din aproximativ 215 aa

- au o lungime de aproximativ 60 de Å

- GM aproximativ 20-22 kda

- organizate in bucle sau domenii, 2 pe fiecare lant usor

- primul domeniu e situat in interiorul moleculei

- cel de-al doilea e orientat spre exterior, lanturile usoare se spiraleaza in jurul celor grele

- domeniul N-terminal e constituit din aa variabili si hipervariabili = VL

- celalalt domeniu e constant sau aproape constant = CL

- se cunosc 2 tipuri de lanturi usoare:

K – 2/3 din totalul lanturilor usoare

Λ – 1/3 din totalul lanturilor usoare

2 fragmente: Fab (de legare a Ag)

Fc (constant, cristalizabil)

41.FUNCTIIL SUBCLASELOR DE IgG

IgG1

subclasa majora, 900mg/dl

sunt buni activatori de complement

sunt Ac responsabili de imunizarea pasiva a nou-nascutului (trec usor prin placenta)

IgG₂

clasa minoritara, 30mg/dl

sunt slabi activatori de complement

IgG₃

concentratie de 100mg/dl

sunt mai buni activatori de complement decat IgG₂

IgG₄

concentratii mici, 50mg/dl

NU sunt activatori de complement

Ac de tip IgG sunt caracteristici pentru RIU secundare (apar dupa cel de-al doilea contact cu acelasi antigen)

42.STRUCTURA DE PRINCIPIU SI FUNCTIILE IgM

Caractere generale

concentratii de 120-130mg/dl

durata de viata scurta (7-10 zile)

sunt forme pentamerice, formati din 5 monomeri asociati printr-o piesa de jonctiune cu GM de 900 kda. Lanturile grele de IgM sunt mai lungi. Ele contin 5 domenii (1 variabil si 4 constante)

Functii

o prima linie de aparare antibacteriana si antivirala

actioneaza ca Ac aglutinanti

dintre toate categoriile de Ac sunt cei mai activatori de complement pentru ca dispun de 2 domenii activatoare de complement (CH₂ si CH₃) si sunt forme pentamerice, nu monomerice ca IgG (dispun de 20 de situsuri activatoare de complement si NU doar de 2)

sunt caracteristice pentru RIU primare

43.STRUCTURA DE PRINCIPIU SI FUNCTIILE SITUSULUI COMBINATIV PENTRU ANTIGEN

o cavitate de dimensiuni reduse (30-10-6 Å) rezultata in urma plicaturarii VH-VL, care permite atat acomodarea Ag, cat si angajarea de legaturi cu acesta prin potrivire de forma sau complementaritate

plicaturarea ce sta la baza SCAg e rezultatul existentei unor punti disulfurice intradomeniu

in cadrul fiecarui domeniu exista 3 punti ce creeaza 3 plicaturi

in cadrul SCAg distingem 2 categorii de secvente: secventele de aa ce participa la realizarea recunoasterii Ag (ele sunt constituite din 8-15 aa si sunt situate la nivelul varfului intern al plicaturii. Ele realizeaza contactul cu Ag prin potrivire de forma (complementaritate) = regiuni determinante ale complementaritatii – CDR – adica CDR₁, CDR₂, CDR₃)

secventele Fr (framework region) nu sunt implicate direct in stabilirea contactului cu Ag, ele sunt peretii cavitatii

cele mai importante in functia Ac sunt regiunile CDR

cele 6 CDR formeaza paratopul (substructura din SCAg care este direct responsabila de angajarea unor legaturi specifice cu Ag inductor)

caracteristica fundamentala a paratopului e specificitatea legaturii Ag-Ac. Ea tine de: natura aa care intra in constitutia CDR, numarul aa prezenti in CDR si pozitionarea in spatiu a plicaturilor (a celor 6 CDR), dependenta de zona Fr

plicaturarea VH, VL poate avea 2 efecte distincte:

- favorizeaza net recunoasterea Ag

- poate in unele situatii sa transforme SCAg in determinanti Ag conformationali, pentru ca prin asocierea CDR se pot constitui secvente de aa ce pot fi ori rar intalnite in organism, ori chiar unice, nemaiintalnite in organism. Ele se pot comporta ca structuri antigenice = idiotopi = componenta Ag a oricarui SCAg

idiotopii pot fi interni, externi sau micsti

totalitatea idiotopilor = idiotip (specificitatea Ag a oricarui SCAg) => SCAg poate avea 2 calitati aparent contrarii

- el e o structura de recunoastere Ag

- poate fi o structura Ag in sine. Idiotopii sunt structuri intens imunogene => RI fata de un Ag NU e unic, ci un raspuns repetitiv, intretinut de cateva ori. Raspunsul se repeta pana cand se formeaza Ac antiidiotip, numiti copia interna a Ag.

44.CLASIFICAREA RASPUNSURILOR IMUNE UMORALE

1. Primare

2. Secundare

1. Primare

se formeaza Ac NUMAI IgM – pentru ca la primul contact cu Ag la cooperarea cu APC participa doar LT_Hp, care produc si elibereaza IL-2 care NU activeaza mecanismul de SWITCH (comutare izotipica)

concentratia de IgM e moderat crescuta – pentru ca la primul contact cu Ag participa clone limfocitare TH si B neexpansionate

durata hiper IgM e limitata in timp – pentru ca Ac IgM au durata scurta de viata (contin un numar mare de punti disulfurice) si pentru ca la primul contact cu Ag NU exista inca clone T/B cu memorie

2. Secundare

se formeaza Ac NUMAI IgG – pentru ca la al n-lea contact (contacte repetitive) cu acelasi Ag la cooperarea cu APC participa LT_H2 care produc IL-4 care e capabila sa activeze mecanismul de SWITCH, productia de IgM fiind inhibata

concentratiile de IgG sunt mari sau foarte mari – pentru ca la contacte repetitive cu acelasi Ag participa clone T sau B deja expansionate ca urmare a contactelor Ag precedente

durata hiper IgG e prelungita in timp (3 – 4 saptamani) – pentru ca IgG au o durata de viata lunga si pentru ca participa clone T/B cu memorie imunologoica

45.RETROCONTROLUL RIU

Cuprinde totalitatea influientelor inhibitorii rezultate in urma stimularii/actiunii limfocitelor TS ce au drept scop inhibitia cooperarii dintre limfoblastii B si limfoblastii TH Ag specifici si limitarea sau franarea RIU in curs de desfasurare.

- retrocontrolul RIU se bazeaza pe actiunea TS

Particularitati functionale ale celor 2 secvente ale RIU

1)     cele 2 secvente sunt mult decalate in timp (NICIODATA NU se desfasoara simultan). Decalarea tine de faptul ca APC NON-B elaboreaza in 2 etape diferite cele 2 categorii de molecule MHC II: prima e MHC II A => RIU, iar dupa un interval de timp indelungat MHC II E => Retrocontruol RIU

2)     cele 2 secvente sunt echilibrate functional:

sunt activate de catre una si aceeasi APC NON-B, care insa prezinta cantitati echivalente de Ag in cele 2 secvente

la stimularea realizata de APC NON-B raspunde un numar echivalent de TH si de TSi (ambele sunt CD4+)

intre cantitatea de Ag utilizat in declansarea RIU si cantitatea de TSF2 rezultata din retrocontrolul RIU exista un raport de echivalenta. TSF2 e identic cu Ag inductor la partea haptenica, diferind de Ag la partea carrier => TSF2 = copia interna a Ag cu efect frenator

Ag in cadrul RIU e utilizat in 2 ipostaze:

1.     original = declansarea RIU

2.     copie = frenarea RIU (retrocintrolul RIU)

46.DEFINITIA SI FUNCTII GENERALE ALE SISTEMULUI COMPLMENTAR

= un sistem multienzimatic format din 25-30 de componente care in cadrul RIU joaca rolul unui mecanism efector auxiliar ce indeplineste 2 functii majore:

1. definitivarea actiunii Ac pe Ag
2. realizarea unei recunoasteri imunologice nespecifice a structurilor non-self care de regula sunt Ag

cele 2 functii pot fi exercitate separat sau simultan

1. Definitivarea actiunii Ac pe Ag

unica functie a Ac consta in recunoasterea Ag, fara insa ca acestia sa aiba efect decisiv asupra Ag

prin efect decisiv intelegem: distrugerea Ag (mecanism obligator necesar pentru Ag corpusculate: bacterii, virusuri, paraziti) si indepartarea Ag (mecanism eficient in cazul Ag solubile: proteine, glicoproteine, oligozaharide

2. Recunoasterea imunologica nespecifica a structurilor non-self

tin de proprietatea C3b a complementului de a se depozita obligatoriu pe membranele celulare

C3b odata generat NU ramane NICIODATA in faza fluida, ci se depoziteaza pe membranele celulalre, daca acestea sunt acceptoare de complement

NU accepta depozitarea complementului membranele self pentru ca sunt protejate anticomplement

Membranele non-self NU sunt protejate, ele permitand depozitarea C3b

Ca urmae a functiei permanente a caii alterne => continuu cantitati mici de C3b

C3b NU ramane in faza fluida, ci se depoziteaza pe mebranele celulalre

Membranele self NU accepta complement (au receptori ce impiedica atasarea C3b)

Membranele non-self accepta C3b ( NU au recptori ce impiedica atasarea C3b) => un strat de molecule de C3b (opsonizarea prin C3b a membranelor non-self)

Structura non-self = structura Ag

=> recunoastere imunologica nespecifica (depozitarea se realizeaza pe orice membrana, indiferent de specificitatea Ag propriu-zisa)

47.PRINCIPII DE FUNCTIONARE A SISTEMULUI COMPLEMENTULUI

1. Functioneaza pe principiul cascadei

majoritatea factorilor complementului sunt prezenti in circulatie sub forma de zimogeni (enzime inactive)

dcaa un zimogen e activat => generarea enzimei, care la randul ei activeaza alt zimogen, etc

2. Activarea zimogenului in enzima

activarea se realizeaza prin proteoliza limitata, in urma ei => 2 fragmente cu structura si functie diferite

zimogenul X e activat => 2 fragmente: unul mic, Xa si unul mare Xb

Xa ramane in faza fluida, in lichidul interstitial. Unde exercita efecte proinflamatorii

De cele mai multe ori, Xb sunt fragmente enzimatice. Ele NU raman NICIODATA in faza fluida, ci se depun pe mebranele celulare acceptoare de complement (non-self)

3. Reactiile enzimatice ale complementului se desfasoara NUMAI pe mebranele celulare si ca urmare a parcurgerii mai multor etape se constiutie in final complexe enzimatice multifactoriale

Xb activeaza pe zimogenul Y, pe care il cliveaza => Ya si Yb care se depune pe membranele celulare (NU la itamplare, ci in contact cu perecedentul) => un complex bimolecular pe membrana celulara (XbYb)

4. Continuitatea reactiilor pe suprafata membranelor celulare e asigurata si de comutarea specificitatii de substrat a unora din enzimele depoziate

in contact cu fragmentele depozitate (Yb), enzima Xb sufera modificari conformationale care conduc la modificarea specificitatii de substrat => Xb NU mai actioneza asupra zimogenului Y, ci pe unul nou (Z), pe care il cliveaza in 2 fragmente: Za si Zb care se ataseaza la complex => complexe trimoleculare (XbYbZb)

o enzima isi poate modifica specificitatea de substrat o singura data

48.FACTORII CAII CLASICE A COMPLEMENTULUI

49.ETAPELE CAII CLASICE A COMPLEMENTULUI

50.FACTORII CAII ALTERNATIVE A COMPLEMENTULUI

Calea clasica a complementului

implica participarea unor factori notati cu “C”

C1

complex trimolecular:

1. C1q

unitate de recunoastere a complexelor imune (Ag-Ac)

se afla in concentratii mici (70μg la ml)

structura:

• 6 subunitati identice intre ele, asociate 2 cate 2, cu formarea a 3 unitati tot identice intre ele
• Fiecare subunitate are o parte lunga si une globuloasa
• Cele 2 subunitati sun asociate intre ele prin punti disulfurice
• Fiecare subunitate e formata din asamblarea a 3 lanturi: A, B, C
• Lanturile A, B, C in portiunea N-terminala (liniara) adopta o conformatie colagen-like (formeaza un triplu helix), iar catre capatul C-terminal ele adopta o conformatie globuloasa
• Functii:

Portiunea globuloasa e direct raspunzatoare de recunoasterea complexelor imune membranare. Recunoasterea se face ca urmare a exteriorizarii secventelor activatoare de complement (60aa) prezente in structura Ig. Aceste secvente sunt situate la nivelul CH2 (IgG) sau CH2+CH3 (IgM). Ea e exteriorizata dupa ce Ig a recunoscut Ag si atunci apar modificari conformationale in lanturile H ce se transmit pana la domeniile respective si contribuie la exteriorizarea secventei activatoare de complement. Secventa e recunoscuta prin complementaritate de o secventa prezenta in portiunea globuloasa a C1q => legaturi complexe imune – C1q. C1q sufera si el modificari conformationale in fiecare subunitate ce se transmit antidromic (C-terminal – N-terminal). Rezultatul modificarilor: exetriorizarea unor secvente de aa prezente in portiunea liniara a fiecarei subunitati de C1q. Ea poate atasa C1r, care se activeaza si fixeaza C1s, care se activeaza => s-a constituit complexul trimolecular C1qC1rC1s

2. C1r
3. C1s

- cliveaza in 2 etape succesive factiunile C4 si C2 => cascada complementului pe calea clasica.

51.AUTOACTIVAREA SI AMPLIFICAREA CAII ALTERNATIVE A COMPLEMENTULUI

1. Fact activ a cai altrnative
- Factorul B: se afla in cantitati < si constituie din lanturi polipeptidice si este omolog in calea alternativa din CCC cu C2, deoarece (initiala , intermediara , finala) dar intra si in C5 convertazei
- Factorul D: o proteaza foarte activa in lichidul interstitial in stare activa in cantitati extrem < . nu are efecte defavorabile la organism pt ca are o specificitate de substrat (numai asupra fact B si numai dupa ce este ataahat de C3 sau C3b)
- Factorul Propertina: cu concentrati fff< 15 -20 micrograme /ml cu functie de stabilizator C3 convertazele .
2.Inhibitori cai alternative
- Factorul I: cu functie de scindare a componetelor atasabile ale complementului care sunt C3b si C4b.
- Factorul H: cu functie de inhibitie de combinatie a C3 convertaze pe membranele self
3.Factori comuni
Factori C3 si C5-C9
Trasatura functionala:
Dublu nivel de functionalitate
1. Bazal: intensitate <
2. Calea se amplifica episodic la un nivel similar CCC dar in lichide, au si MB acceporare de complemt.
Partic structurale si fuctionare al lantului hidrofob al C4b care permite patrunderea ape si care rupe enzimatic leg tiolesterica si o data atashat este declansata Cascada alternativa.

52.CARACTERISTICILE COMUNE ALE CAILOR COMPLEMENTULUI

Enzimatic cliveaza si scindeaza C₄ (C1s) cliveaza numai lantul alfa catre cap amino terminal cu pastararea legaturi disulfurice => formarea unui factor C₄a ramine in lichide interstitiale.
Restul ramine si prezinta C₄b acesta nu ramine niciodata in lichid dar se depoziteaza pe memebranele celulare aceptoare de complement. (mem neprotejate) MB prin legaturi tiolesterice electronofila. Secondari clivari => mod conformationale si se orienteaza ortodromic si va relaxa buzunarul hidrofob => legatura tiolesterica va fi adusa la suprafata. si va face legaturi cu MB glucide si proteine).
- Factorul C₄b functie de cofactor pentru factorul C₂. C₄b nu se activeaza nonenzimatic deoarece deschideerea este fff mica deci apa nu patrunde.
Factorul C₂ activeaza strict in Calea clasica
1. este clivat de serinesteraza C1s
Proprietati:
parteastric enzimatica a convertazle a Cai Clasice. C4 C5 C7
2. activ calea comuna
C5C6 C7 are functie pt activ C8 cu functie de polimeraza. acesta activeaza C9
C9 : este costituit din 1 lant polipeptidic ce se prezinta sub forma unor mici placute sub actiuneapolimerazei C8 se asambleaza in mici structuri tubuliforme si MB cell tinta, o perforeaza si conduce la liza ozmotica a cell

53.PROTECTIA ANTICOMPLEMENT A MEMBRANELOR SELF

Suma mech implicate in reactia complementului pe MB sef sau propriuzis dirijarea lor numai pe non sef
marea majoritate a factorilor sunt activati in faza finala si unde se formeaza si enzime active.
- Acesta protectie se ralizeaza prin forma receptori anti complement:
1 Anti factori declansabil impidica atasarea factorilor.
2. Anti C3conv
3 Anti MAC
1. Anti factori atasabili
-MCP (CD 46): cofactorul membranar proteic
o glicoproteina prezenta ubicuidar pe MB self.
Transmembranara si prezinta in seg extracel 2 seg de aa. pt factori care pot fixa factori C4b si C3b acestea sunt fixati deci impidicind contactul cu membrana
si sufera modific => aa care fixeaza factorul I si cliveaza prin proteoliza toatala C4b si C3b.
- CR1 primul receptor pt complement CD 35 poate indeplini 2 categori functionale:
- Daca prezent pe MB fagocitare va capata membrane opsonizate/
- Daca pe nonfagocitare va asigura protectia acestora cu afiniate mare C3b si C4b inpidicind contactul lor cu MB Prin factorul H acesta impiedicind dpozitarea C3 conv. ai cai clasice Facrtrul H lega C2 si Bb separat si CR1 si MCP mai fix si factorul I care distrug C4b si C3b.
2. Factroi anti C3 conv factori care disociaza acestea de pe MB self.
- DAF (CD 55): situata extramembranar dar fiind asociata de lipide prin punti PIG deci sunt molecule extrem de mobile.
Are si proprietati de disociere C2b, C4b, C3 conv si Bb ci si C3b, C3 conv
3. Factori anti MAC
functi:
-inhiba activ factorul C8
-inhiba activ factorul C8 activat

54.RASPUNSUL IMUN CELULAR – DEFINITIE, GENERALITATI CU PRIVIRE LA LIMFOCITELE CU ROL EFECTOR

RIC rep unul dintre mech imune efectori de prima importanta implicati in 3 conditi majore:
1. Eliminare si distrugerea cel infectate cu germeni cu habitat intracelular.
- Virusi micobacteri TB, lepra, legionela, brucela.
2. Supravegherea anti cancer
3. Declansarea rx de reject a grefelor, organe.
RIC : Recunoaste pe doparte si distruge 2 cat de cel Ag
1. Cell SINGENICE self devenite Ag prin infectare sau metaplazieri lor. (cancer)
2. Distruge cell ALOGENICE non self si care pot parveni prin transplant de tesuturi.
Functi
Participa 3 tip de celule
- Tc
- Nk
- K
Acestea recunosc si distrug diverse celule. Sunt dintr-o populatie foarte heterogena
Caractere
1. Recunosc tinetele prin mech diff.
2. Distrug printr un mech comun prin citotoxicitate celulara.

55.LIMFOCITELE T CITOTOXICE

Reprezinta populatia extrem de diversifiata.
Caracteristi fenotipice.
Pe MB
-Receptori de recunoaster a Ag TCR CD8 deci recunostere asociativa dar si principala cale de activare prin CD 8 . Este o activare partiala dar poate fi completa numai daca sunt activate si prin IL2 produse de Th1.
- Receptori cu rol acesor pt activare. CD25 receptor pt interleukina 2
- Receptori de adeziune intercelulara
f. important pentru ca permit contact intim strins. import pentru realizarea citotoxicitati. Prin CD2 leg cu CD58=> cuplu de linia 1.
- LFA1 leg cu molec IKAM prezente pe suprafata cell tinte => linia 2
- Mai pot exprima rec din Clasa VLA sunt pt migrarea cell intratisular si fvorizeaza acuulare lor in tesutri tinta. Proteinele din subtanta lor din tesutul conf. VLA4 VLA5 sunt receptori pt fibronectina Si VLA6 pt laminina.
Clasificare:
1. Ltc CD8+ peste 90% din total realizare a distrugeri celulei tinta
2. Ltc CD4+ sub 10% fara functie citotoxica dar sunt imunomodulatoare activate numai in cursul cooperari si ajuta la maturarea Th => Th Primitive in Th 1.

56.DINAMICA SI ETAPELE RASPUNSULUI IMUN CELULAR

Raspusul este declansat intragg dar si intratisular. Aici presupune acumularea LTc in focarele Ag.
LTc sunt prezente in circulatie Deci LTx circula undeva prin sistem unde poate exista Agx si poate lua contact cu epiteliu vascular plat (EVP). Tc se pot acumula numai in focarul Ag pt ca sunt sensibilizate prin primul lor contact intragg deci sunt cellule cu memorie imuno.
- Recunosc focarele Ag in general.
- Din mai multe focare Lt recunoaste focarul specific acelea care contin Ag pe care Lt este preprogramat.
- Limfocitul Tx angajeaza leg cu EVP si va patrunde in focare dar va recunoaste numai focarul care contine Ag respectiv. In focarul fara specifitate nu va gasi Ag foarte si foarte rapid paraseste focarul.
Dar in focarul specific stationeaza un timp lung aici recunoaste Ag si se activeaza si coopereaza cu diverse celule si in final distruge Ag prezent in acel focar.

Ia va parasi focarul in circulatie. Nu toate Lt se caracterizeaza prin memorie si sunt in 2 categori
1. Lt naive (Th Tc) nu au intilnit Ag.
2. Lt cu memorie (Tc cu intilinere in repetate ori cu Ag)

57.TRAFICUL SI HOMINGUL LT NAIVE

Trei Compartimente: Tesuturi, cirulatia sanguina, si Limfatica. (respectiv limfatic afferent si efferent) paracorticala.
Lt naive trec in gg in circulatia afferenta deoarece aceste L sunt in sectorul marginal si urmaresc endoteliu. Aici avanseaza si ajung in parenhim gg unde sunt stopate infrinate deoarece iau contact in endoteliu vascular inalt (HEV). Acestea sunt cell cuboide care intra in lumenul capilar ingustindul si deci frineaza Lt naive.
- Si vor trece in parenhim deci in paracorticala si stationeaza citeva luni acum asteapta diversele APC care trec sa le prezinte Ag de la nivelul tesuturilor. Dupa luni parasesc si iau calea limfocitara efferenta si intra in circulatie in acelasi loop.
Concluzi:
1. Lt naive au un trafic intracirculator.
2. Aceste cell au un homing predominant intragg. deci sansa de a veni in contact cu Ag cu care sunt programate ele.

58.TRAFICUL SI HOMINGUL LT CU MEMORIE

LTm vor ajunge in fata focaruluui Ag si vor recunoaste EVP si va adera acolo => trec prin diapedeza in focar si vor stationa mult timp si prin recunoastere Ag vor coopera cu alte celule si distruge Ag dupa care vor parasi focarul si intra pe limfocitarul afferente si in parenhimul gg dar nu vor stationa acolo si vor patrunde prin corticala si paracorticala si ies prin limfocitar efferente si intra in circulatie ca LTm .
Concluzie:
1. Prezinta un trafic si homing care este intratisular
Note: LTn si LTm Au trafic si homing diff si le permit sa adere la tipuri differite de endoteli.

59.PARTICULARITATI FENOTIPICE DIFERENTIALE ALE LT NAIVE SI CU MEMORIE

LTm adera numai la EVP modificate fenotipic si care sunt in fata focarelor Ag. Pe suprafata prezinta - LFA1 care leaga ICAM de pe EVP.
- Mai au si VLA4 care leagaVCAM
- CD44 leaga cu adrresina. de pe EVP
Astea sunt receptori ce sunt cu expresi modulabile pe SEVP (in cod normale nu sunt prezenti pe suprafata lor si deci expresia lor sunt eliberati numai in focarul unor inductori care ca IL1 solubila, TNF, IFNgama crescind numai zonal.
- LTn adera numai HEV care sunt prezente numai in capilarele gg. Prezinta pe suprafata numai CD2 si inca o proteina LAM1 nu are structura bine precizata dar leaga cu un cotraligant si va adera la HEV.

60.SCHEMA DE PRINCIPIU A DESFASURARII RIC

1. Etapa de inductie: 2 tipuri:
- Prezentarea AG transportate la gg de catre APC care LTn ce stationeaza indelungat acolo dar
- Activarea LTn maturi in situ in LTm care are loc intragg.
Inductia => din Ag care produc RI ele sunt recunoscute de macrofagele intratisulare. Ele sunt activate si se impart in 2 contigente celulare. Unele macrofage ramin in focar si ramin in contact Ag si se activeaza mai mult declasind un raspuns inflamator acut/cronic si eliberaza IL care cresc expresia proteinelor de adeziune de pe EVP
Altele parasesc focarul si transporta Ag captate prin limfaticele aferente si in final se stabilesc in paracortexgg unde stau mult timp si unde prezinta aceste Ag la LT ca LTn, unde se activeaza si transforma in LTn in LTm. Aceste parasec parenhimul si ajung in circulatia sistemica si se incheie faza de inductie.
- Apar LTm
- Modificarea Fenotipica a EVP.
2. Etapa de declasare si delurare a RI care este intratisulara.
- Aderarea LTm la EDV modificate.
- Acumularea lor intrafocala.
- Cooperarea LTm cu magrofage =>
Supetape: LTm sunt lansate in circulatie si vor ajunge in fata EVP si vor adera la EVP intes. si trec in acel focar si ajung ijn contact cu macrofagele ramase in focar siincep cooperarea deci incepe etapa de desfasurarea prop care este comp in cooperarea a 4 tipuri .
-Macrof
-Ltc CD 8+ Cd4 + Th1 fiind tate cellcu memorie.
Etape:
- LTc CD8+ recunosc cell tinta pt ca prezinta pe MHC1 un Ag de catre TCR si CD8. => o activare partiala (nu sunt capabile sa distruga celula tinta cu care au stabilit contact. Aici se realizeaza o activ metabolica a Ltc si prezentearea unor rec pt. IL ca CD25 pt IL2.
- Macrofagele prezent participa si fagociteaza aceste celule tinta dar si Ag lor unde sunt procesate => mici epitopi ce sunt prezentate pe MB sale in complex cu MHC2 si sunt prezentate in 2 tipuri de MHC ca re pot fi recunoscute de: TH1 CD4+ sji TC CD4 + ele coopereza => activarea definitiva si completa a TH1 si lanseaza diferse interleukine IL2. care stimuleza o singura celula cu receptori pt IL2 deci Tc=> acesta definitiveaza activa si elaboreaza citotoxici distructivi ca perforina care perforeaza celula tinta. Aicimai participa si macrofagele care are IFNgama cae stimuleaza macrofagele. Care creste mult sinteza si expresia a MHC2 si va mai stimula si functia de APC a macrofagelor => amplificare de cooperare intracelulare.
- Mai stiumuleza si expresi rec de adeziune LFA1 care leaga cu ICAM de pe celula tita si creste capacitatea fagocitara a macrofagelor.
-IFN gamm creste cap toxica a macrofagelor, oxigen independenta (degranularea macrofagelor) und sunt puse in libertate a unor enzime dar si oxigen dependenta cu producere de radicali liberi. => distrugerea celulei tinata si fragmetare ei unde sunt ulterior fagocitate si se creaza un cuplu distructivv. CD8 + distrug si macrofagele sunt si Gunoier.

61.CELULE NK SI CELULELE K

LNK rep 15% din lim periferice sunt non T non B. si au aspect morfologic de LGL.
Diamtru mare si citoplasma ambudenta si prezinta granulati azurofile.
Caractreristi fenotipice
Receptori
- rec de recunoastere Ag de catra NKr
- Rec cu rol accesor cu activ NK
Cd 25 cd28 ..
- Rec de adeziune intracelulara importanti pt contactul intim CD2 si LFA1.
Recunoastere Ag imuno nespecifica deci fara contact cu Ag expuse la suprafata. Sunt recuoscute prin NK-R
Nk l glicoproteina prezenta ubicuidar pe suprafata toate cell din organism dar pe celulele normale este coexprimart cu MHC1 si il mascheaza pt protectie dar poate fi recunoscut de NK numai in patologia acestor MHC1.
1. Scaderea sintezei a moleculelor MHC1 in cazul celulelor tumorale poate aveal loc intra RER in cazul unor infecti virale.
NK prima linie anti tumorala si intravirale.
K:Sunt inrudite cu NK
-Recunosc numai anticorpi de tip IgG prin CD16 cu densitate mare.
Toate distrug prin mech de citotox.

62.MECANISMELE CITOTOXICITATII EXTRACELULARE

Eliberare unor mdiatori solubili ce pot realiza 2 tipuri de leziunei.
-MB ireversibile prin determinare de perforina; Acesta are o structura si functie asemanatoare constituita din lanturi p.p. si se prezinta sub forma de mici placute care se autoansambleaza in prezenta Ionilor de Ca.
- Productia perforinei se activeaza numai daca este stimulata dublu prin Ag si IL2.
-Odata lansata in spatiul intim dintre aceste Limfocit si Ag aceasta perforeaza numai membranana celulei tinta pt ca odata cu perforina se elibereaza si proteoglicani care acopera si proteseaza MB limfocitului contra atacului perforinic.

-Nucleare.
Fragmentarea nucleului cu ajutorul nucleazelor prin stimulare endonucleazei apartinind celulei tinta. Acesta este stimulata sub forma unor inductori de TNF alfa al Macrofagelor si Tc si TNF beta de pe TH1.

63.DEFINITIE TOLERANTEI IMUNOLOGICE – COMENTARII ASUPRA AVANTEJELOR DEFINITIEI

toleranta imunologica e procesul de inhibitie activa si specifica a raspunsului imun fata de un Ag nominal endogen sau ecogen,Ag care in conditii obisnuite e recunoscut ca fiind capabil sa dclanseze un raspuns imun fie umoral fie celular.

Un prim avantaj e acela ca definitia pune intro lumina cu totul particlara Ag-ul in sensul ca acesta are doua calitati aparent contrarii pe de o parte el poatre declansaun raspuns imun ipostaza in care el se comporta ca un imunogen iar pe de alta parte aceasi Ag e capabil sa inhibe raspunsul imun asteptat situatie in care acesta se comporta ca nu isi exercita simultan cele doua prorietatie ci el adopta una din ele (imunogen sau tolerogen) in functie de anumite conditii.

O a doua conditie in functie de care Ag adopta uno dindin cele doua proprietati ( imunogen sau tolerogen) e calea de acces sau patrundere a sa in organism.

O a treia conditie o reprezinta gradul de maturatie imunologica sau de imunocompetenta a organismului receptor in acest sens e bine cunoscut faptul ca in general ,contactele antigenince care au loc in perioada imbriofetala de existenta se soldeaza cu instalarea unei stari de tolerinta imunologica fata de Ag_ul declansator,toleranta care este si definitiva,adica se mentine pe tot parcursul vietii.

64.MECANISMELE GENERALE ALE INDUCTIEI TOLERANTEI

principalul mecanism care sta la baza inductei innascute il reprezinta deletia sau distructia clonala si ea poate avea loc in doua sectoare.in organele limfoide primare .procesul purtand denumirea de toleranta innascuta centrala in organele limfoide decundare (ganglioni limfatici,splina).si acest proces se numeste toleranta imunologoca periferica. In schimb,principalul mecanism care sta la baza inductiei tolerantei dobandite il reprezinta inhibitia clonala prin care sunt inactivate limfocitele T sau B mature autoreactive sau nu..

65.TOLERANTA INASCUTA CENTRALA A LIMFOCITELOR T

inductia tolerantei innacuta centrala a limfocitelor T este un prces extrem de comp ;ex ce are loc strict intramic si consta in maturarea precursorilor limfocitari T de origina medulara,urmata de deletia sau eliminarea clonelor T autoreactice. Inductia tolerantei imunologica este un proces extrem de complex care trece prin trei etape :selectia pozitiva prin care e indusa toleranta limfocitelor T fata de monleculele MHC vide sau goale diferentierea functionala care consta in angajarea acestor acestor celule in evolutie fie pe linia TH fie pe cea TC/TS si in fine selectia negativa prin care e indusa toleranta limfocitelor T fata de autoantigenele prezentate pe membranele APC in complex cu moleculele MHC

66.TOLERANTA INASCUTA PERIFERICA A LIMFOCITELOR T

antigenele fata de care e indusa acesta toleranta sunt expuse in complex cu moleculele MHCI/II pe membranele APC ocazionale sau mai ales celeale celulelor somatice (parenchimatoase) care se pot comporta ca niste pseudo-APC acste celule exprima constitutiv molecule MHCI,iar o data cu acestea pot fi aduse la suprafata lor antigene endogene care altfea nu ar fi fost niciodata exterioriazate in pus mai ales daca acesta celule sunt stimulate de IFNy (focarinflamator) ele pot exprima vicariant molecule MHCII,iar o data cu acestea pot fi exteriorizate anumite antigene care altfel ar fi ramas sechestrrate intracelular cu toate ca limfocitele T in aceste conditii recunosc diverse autoantigene ,ele pot deveni tolerante fata de acestea mai ales ca urmare a neindeplinirii conditiilor necesare activarii lor metabolice

67.TOLERANTA DOBANDITA A LIMFOCITELOR T

toleranta dobandita a limfocitelor T similar tolerantei inascute perfiferice e un proces care se desfasoara in exclusivitate extratimica si consta in inactivarea limfocitelor T mature.sper deosebire de toleranta innascuta periferica de data acesta poate fi inactivat raspunsul limfocitelor T nu numai fata de Ag-ele seft (in principal intracelulare ) ci si fata de A-ele nonself.acesta tip de toleranta imunolgica e elicitat de dozele sau cocentratiile mici de antigene T- dependente si are ca baza activarea limfocitelor TS AG-specifice acesta fiindactivate de dozele subimunogene stimularea lor se soldeaza cu eliberarea locala a unor factori T supersori (TSF) cu efect inhibitor. La doze imunogene activitate acestor celule este intrerupta de intrarea in functie a limfocitelor T contrasupersoare care prin TCSF (factori T contrasupresori) inhiba LTS permitand astfel activarea LTH.

68.MECANISMELE INDUCTIEI TOLERANTEI LIMFOCITELOR B

inductia tolerantei limfocitelor B este un prces complex si este rezultatul nu numai a inactivarii raspunsului acestora- prin mecanisme innascute sau dobanite- ci si al instalarii tolerantei limfocitelorT ,prezenta si functia acestora fiind absolut necesara in cardul raspunsurilor B fata de Ag-ele T-dependente. Principalele mecanisme implicate in inductia tolerantei limfocitelor B sunt deletia clonala epuizarea clonala si eliminarea functionala fata de antigene T-independente sau T-dependente.

69.HIPERSENSIBILITATEA DE TIP1 – DEFINITIE SI ETAPE

HS1 este un RIU anormal sau patologic declansat ca urmare a contactului organismului cu antigene obisnuite sau « banale » adica extrem de raspandite in mediu, prezente in alimente sau in structura unor medicamente, antigenele fata de care populatia generala nu reactioneaza si se datoareaza unei hiperproductii de IgE care este conditionata genetic.Prima faza a HS de tip 1 o reprezinta contactul antigenic sensibilizant. Aceasta etapa apare ca urmare a primului contact pe care organismul il are cu Ag declansator, ea este clinic asimptomatica si consta intr-o hiperproductie de IgE. A 2a faza a HS de tip 1 este etapa contactului antigenic declansator. Ea este clinic manifesta (rinita, astm bronsic, dermatita atopica, etc)

70.IMUNOGLOBULINELE E

Acesti anticorpi sunt constituiti dintr-o pereche de lanturi L care sunt asemanatoare structural cu cele ale altor imunoglobuline si o pereche de lanturi H care sunt mai lungi si mai grele decat cele ale IgG, ele avand in structura lor 5 domenii si nu 4 ca in cazul IgG. Spre deosebire de alte tipuri de Ac, cei de tip IgE se caracterizeaza printr-o durata de viata foarte scurta (2,5 zile) si concentratii extrem de reduse si variabile in functie de varsta : 0-2 UI la nastere, in jur de 200 UI la 12-13 ani si 30-50 UI la varsta adulta.

71.REGLAREA IZOTIPICA A SINTEZEI DE IgE

Sinteza anticorpilor de tip IgE are loc numai in conditiile unei cooperari celulare la care participa APC (macrofage sau altele), limfocite cu rol imunoregulator (LTH2, LTH1, LBe sau CD23+ si LTS) si LBm ca celule cu rol efector. Sinteza anticorpilor de tip IgE este stimulata de catre IL4, IL5 eliberate de catre LTH si CD23 glicozilat produs de catre LBe si inhibata de IFNg produs si eliberat de catre LTH1

72.MECANISMELE HIPERPRODUCTIEI DE IgE LA BOLNAVII CU BOLI ALERGICE

Hiperproductia de IgE caracteristica bolnavilor cu HS1 este determinata de cresterea numarului si activitatii LB CD23+, cresterea numarului de LTH2, scaderea numarului de LTS Ag-specifice, scaderea numarului si functiei LTH1 si cresterea expresiei pe membranele APC a unor halotipuri MHC2 foarte activatoare pentru LTH2 cu varietatile HLA-DR2, HLA-DR3 si HLA-DR5 sau respectiv a expresiei unor varietiati de molecule MHC1 slab activatoare pt LTS ca HLA-B8, ceea ce ar crea un dezechilibru functional intre LTH2 si LTS, in favoarea primelor, care pot fi suprastimulate.

73.MECANISMELE ACTIVARII MASTOCITELOR SI BAZOFILELOR

Activarea mastocitelor si bazofilelor are loc secundar recunoasterii antigenelor de catre IgE atasate membranelor acestora intr-o etapa anterioara. Consecutiv acestei recunoasteri, apar modificari conformationale in moleculele de IgE care conduc la generarea in acestea a unor semnale activatoare ce se transmit prin lanturile g ale FCeRI catre trei sisteme mesager secundare: adenilatciclaza – AMPc, PLC – cascada fosfatidilinozitolilor, PLA2 – eicosanoide.

74.MEDIATORII PREFORMATI AI AI HS1 SI EFECTELE LOR BIOLOGICE

Histamina la nivelul tesutului cutanat are efecte vasomotorii manifestate prien reactie eritromatoasa (vasodilatatie) si papula (cresterea permeabilitatii capilare cu edem local). Eliberata la nivelul tractului respirator ea provoaca bronhoconstructie, hipersecretie de mucus si edem al mucoasei bronsice. Mediatorii chemoatractanti eliberati prin degranularea mastocitelor/bazofilelor sunt reprezentati mai ales de ECFA sau factorul chemostatic pentru eozinofile si NCFA sau factorul chemostatic pentru neutrofile.

75.MEDIATORII NEOFORMATI AI HS1 SI EFECTELE LOR BIOLOGICE

PAF aceter are efect stimulator asupra musculaturii netede bronsice si intestinale, actiunii vasomotorii si deprimante cardiace, si efecte activatoare asupra unei serii intregi de celule. Pot fi mentionati PGD2, pt efectele sale vasomotorii si bronhoconstrictorii, PDF2 care are actiuni bronhoconstrictorii si TXA2 care printre multe alte efecte actioneaza ca un bronhoconstrictr foarte activ

76.IMUNOPATOLOGIA ASTMULUI BRONSIC EXTRINSEC

Mediatorii bronhospastici pusi in liberate local cresc activitatea GC-GMPc de la nivelul miocitelor bronsice si determina o bronhoconstrictie fazica determinate initial de actiunea histaminei, iar ulterior dupa ce aceasta a fost indepartata de histaminaza si N-metiltransferaze, de actiunea derivatilor neoformati de tipul SRSA, LTB4, PAF, PGD2, PGF2 si altii. Local se elibereaza si o gama larga de substante chemoretractante reprezentate mai ales de ECFA, histamina, NCF, LTB4, PAF.

77.HIPERSENSIBILITATEA DE TIP2 – DEFINITIE SI ETAPE

Hipersensibilitatea de tip2 face parte din categoria hipersensibilitatilor imediate si se datoareaza prezentei Ag-elor declansatoare pe membranele celulelor somatice non-APC, antigene fata de care se elaboreaza anticorpi citotoxici care realizeaza distructia celulei sau tesutului tinta. Etape : declansarea cascadei comlpementului, procesul inflamator acut tradus prin vasodilatatie locala, cresterea permeabilitatii capilare si recrutarea in teritoriul respectiv a numeroase celule fagocitare.A treia etapa este declansarea locala a unui proces de ADCC (citotoxicitate celulara anticorp-dependenta.)

78.MECANISMELE GENERARII AC CITOTOXICI

Ac citotoxici pot fi generati in urma elicitarii unui RIU fata de celule sau tesuturi straine sau non-self. Acest proces, numit si aloimunizare, poate di declansat fie fata de antigene alogene ce sunt caracteristice unor indivizi iferiti, dar care fac parte din aceeasi specie, sau fata de antigene xenogene, acestea fiind antigene ce apartin unor indivizi diferiti ce fac parte din specii diferite. Ac citotoxici pot fi generati in urma elicitarii unui RIU fata de celule sau tesuturi self sau proprii. Acest proces este numit si autoimunizare si activarea lui are ca principala cauza ruperea tolerantei imune fata de propriile structuri antigenice.

79.ALOIMUNIZAREA POSTRANSFUZIONALA – AG DE GRUP SANGUIN ABO

Principalele structuri antigenice apartinand acestui grup sanguin sunt : Agl care este nonimunogen si prezent mai ales pe eritrocitele embriofetale,AgH ce este de asemenea o structuta nonimunogena si este caracteristic grupei sanguine 0(45) care este exprimat pe eritrocitele subiectilor de grupa A (40%) si este extrem de imunogen si AgB prezent pe eritrocitele subiectilor de grup B (9-10%) si este o structura antigenica intens imunogena ; subiectii de grup sanguin AB(3-5%) exprima pe membranele eritrocitare ambele structuri antigenice –AgA si AgB.

80.ALOIMUNIZAREA POSTRANSFUZIONALA – AC SAU AGLUTININELE DE GRUP SANGUIN ABO

Intre grupele sanguine exista o tolerabilitate sau compatibilitatea absoluta ,transferul acestor Ac in organismul primitorului nu se soldeaza cu o imunohemoliza importanta intrucat ?Ac de grup

AB0 in organismul donatorului se afla in concentratii mici sau reduse,in organismelor somatie

Ac sunt de doua tipuri : Ac naturali care apartin clasei IgM si Ac imuni care apartin clasei IgG

81.DONATORI UNIVERSALI PERICULOSI

in urma transfuzie are loc aglutinarea eritrocitelor primitorului daca se foloseste sange de la donatori periculosi sau cele a donatorului daca se foloseste sange incompatibil. Aglutinarea eritrocitar se soldeaza cu indepartarea acestora de catre celulele din SRE (hemoliza extravasculara),activarea cascadei complementului chiar pe suprafata acestora cu liza lor chiar in circulatie si eliberara direct in torintul sanguin a anafilatoxinelor C3a si C5a cu degranularea mastocitelor si bazofilelor intravasculare si perivasculare.

82.CONSECINTELE REACTIEI CITOTOXICE POSTRANSFUZIONALE

Agravarea anemiei acute posthemoragice se soldeaza cu instalarea unor grade severe de hipoxie tisulara ce afecteaza rapid – printer alte teritorii – rinichiul si functia acestuia, corespondentul clinic fiind IRA. Eliberarea in circulatie a unor cantitati mari de tromboplastina din eritrocitele hemolizate si lezarea difuza a endoteliului favorizeaza net declansarea sindromului de coagulare intravasculara diseminata.

83.ALOIMUNIZAREA IN SARCINA – ANTIGENE, ANTICORPI

Aloimunizarea in sarcina apare in cazul gravidelor Rh- ai caror feti sunt Rh+. Ac care sunt ulterior generati sunt Ac de tip IgG care se afla in concentratii mari, persista mult in timp si, traversand placenta, trec in circulatua fetala unde aglutineaza si distrug eritrocitele fetale prin hemoliza extravasculara sau chiar intravasculara.

84CONSECINTELE ALOIMUNIZARII FETOMATERNE

Ca urmare a conflictului Ag-Ac, in organismul fetal se instaleaza o anemie severa insufficient compensata medular sau extramedular (eritroblastoza fetala) care poate fi o cauza importanta de decompensare cardiaca in utero si, in plus, pot aparea diverse consecinte lezionale determinate de depozitarea intratisulara a bilirubinei indirecte (icterul nuclear).

85.HIPERSENSIBILITATEA DE TIP3 – DEFINITIE SI ETAPE

-este in RIU secundar, anormal / patologic caracterizat prin generarea unor cantitati excesive de complexe imune (CI) libere care activand intens cascada complementului pe calea clasica duc la generarea unor leziuni tisulare inflamatorii

Acestea sunt de 2 tipuri - localizate,daca Ag declansator patrunde direct intratisular si CI se formeaza local

- multifocale, daca Ag patrunde direct in circulatie si CI se formeaza intravascular si doar ulterior acestea se depoziteaza in diverse tesuturi si organe

HS. III coprinde 2 etape - generarea CI libere

- generarea leziunilor tisulare inflamatorii acute

86.COMPLEXELE IMUNE LA NORMAL – GENEZA SI FACTORII IMPLICATI

formarea ei reprezinta o etapa intermediara si oblgatorie a RIU (corespunde AG declansator si aparitia primelor cantitati de Ac). Dinamica Ag-Ac =totaltatea modificarilor cantitave suferite in timp de Ag si Ac. In timpul desfasurarea RIU.

.Ag se afla in concentratie mare : in timpul RIU. Concentratia Ag scade pana ajunge la 0.

.aparitia RIU duce la cresterea cantitatii de Ac inaintea disparitiei Ag ;pana la aparitia Ac.o parte din Ag sunt preluate de APC.

.Cat timp exista Ag si Ac simultan,se formeaza CI.

CI sunt implicate in epurarea Ag declansatoare. Mai ales la concentratii scazute de Ag. La care clearance-ul macrofagic nu este foarte eficient.

Dinamica apartiei CI poate fi studiata expermental. Se alege un imunogen (Ag) usor de dozat. Se administreaza i.v. apoi se dozeaza Ac specifici si se urmareste concentratia de Ag ramasa. Scaderea concentraiei Ag se face in 3 faze :

1.etapa de difuziuneAg : aAg trece din sectorul inravascular in cel extra vascular.

2. are loc o scadere mai mica decat cat in prima faza

3- clearance-ul macrofage e relativ constant in timp si exprimat prin vlaoarea unghiului dintre urizontala si panta (a).

intre timp de potaza RIU : productie in timp de Ah e consatnta si e cuantificata prin unghiul panta crestere Ac cu orrizontala (b)

concetracte AG ajunge la 0

87.COMPLEXELE IMUNE LA NORMAL – CARACTERISTICI MORFOFUNCTIONALE

Generarea CI la normal

- la normal formarea de CI reprezinta o etapa intermediara si obligatorie a oricarui RIU in cadrul careia CI nou formate marcheaza aparitia primelor cantitati de Ac si contribuie la epurarea/indepartarea Ag declansatoare

- aceasta etapa apare in derularea oricarui RIU normal si reprezinta momentul central al dinamicii Ag si Ac in organism = totalitatea modificarilor cantitative si calitative suferite in timp (pe masura ce RI se desfasoara) de catre Ag care reprezinta elementul declansator al RIU si respectiv Ac care reprezinta elementul rezultant al RIU

- in prima etapa a curbei disparitiei Ag scaderea concentratiei se datoreaza captarii Ag de catre APC care preiau acest Ag si intr-o a-II-a etapa si datorita transportului Ag de catre APC catre ganglionii locoregionali unde il prezinta catre LTH care coopereaza cu LB

- in ganglioni in final LB se activeaza si produc Ac care sunt lansati in circulatie si ajung si in tesutul antigenic -> debutul RIU

- primele cantitati de Ac apar intr-un moment in care Ag e prezent din abundenta in organism; concentratia Ac creste progresiv pana ajunge la o valoare maxima

- Ac formeaza cu Ag compexe imune; CI se formeaza in timpul hasurat pe desen

- CI nu raman ca atare, ele sunt ulterior captate de macrofagele din sistemul reticuloendotelial (din ganglioni,splina etc.) -> internalizarea CI si in final CI sunt distruse mai ales in compartimentul lizozomal; prin distrugerea CI rezulta si distrugerea Ag si asa se ajunge la momentul Ag = 0

CI - formarea lor atesta realizarea recunoasterii imunologic specifice a Ag inductor

- joaca rol important in epurarea Ag inductor

- atesta eficienta RI

- in timp, Ag si Ac se afla sub 2 forme distincte- Ag initial se afla in organism ca substanta iar ulterior sub forma de CI; Ac exista si ei sub 2 forme - initial - CI

- ulterior - Ac ca atare

Exista un interval de timp in care nici Ag, nici Ac nu exista ca atare, ci doar sub forma de CI. Acest interval in care nici Ag, nici Ac nu sunt dozabili = hiatus imunologic ce corespunde cu momentul formarii CI.

Hiatusul imunologic exista si la normal si in conditii patologice:

- la normal - are durata scurta

- evolueaza cu generarea unor cantitati mici de CI

- nu evolueaza cu un cunsum de complement

- dozarea C3 e normala

- patologic - durata lunga

- evolueaza cu generarea unor cantitati mari de CI

- concentratia factorului C3 e scazuta pt. ca se realizeaza un consum de complement

Factorii de care depinde formarea CI:

1-     aparitia primelor cantitati de Ac poate fi marcata prin intervalul Agi – Aci (initierea raspunsului prin Ac)

2-     timpul de contact Ac-Ag ce corespunde intervalului Aci – Ag 0

88.PATOGENIA LEZIUNILOR GENERATE SECUNDAR FORMARI INTRATISULARE A CI – REACTIA ARTHUS

. Reactia Arthus este un RIU secundar anormal sau patologic, caracterizat printr`o reactie inflamatorie acuta locala severa cu caracter necroticohemoragic ce este determinata de formarea de complexe imune libere intratisular poate avea loc doar daca sunt indeplinite trei conditii esentiale : Ag-ul declansator trebuie sa patrunda direct intratisular , local el trebuie sa se afle in concentratii marii iar contactul antigenic trebuie sa fie respectiv astefel incat in final aceasta sa conduca l a instalarea unei stari de hipermunizare.

89.CORESPONDENTELE IN PATOLOGIA UMANA A REACTIEI ARTHUS

. din punct de vedere anatomopatic,reactia Arthus este vasculita sau angeita necrozanta ce apare la subiecti hipermunizati fata de un Ag exogen. In derularea ei , reactia Arthus parcurge 3 faze distincte : etapa de hiperimunizare ,etapa inflamatorie acuta si etapa constituirii leziunilor necroticohemoragice.

90.PATOGENIA LEZIUNILOR GENERATE SECUNDAR DEPOZITARII INTRATISULARE A CIC

Patogenitatea leziunilor tisulare multiple generate prin complexe imune circulante

( CIC).In conditiile patologice, formarea CI este rezultatul unei suprastimulari antigenice realizata fie printr`o stimulare antigenica unica dar cu doze mare de Ag,fie printr`un contact antigenic repetat cu doze obisnuite de Ag. Suprastimularea antigenica , indiferent prin ce mecanisme se realizeaza.

91.HIPERSENSIBILITATEA DE TIP 4 – DEFINITIE SI GENREALITATI

Definitie si generalitati :Hipersensibilitatea de tipIV(HSIV) este un raspuns imnu celular (RIC) care se desfasoara trecand prin aceleasi faze ca la normal si este declansat in principiu de aceleasi Ag care activeaza si raspunsurile celulare normale,cu deosebirea insa ca este de intensitate foarte mare si se insoteste de aparitia unor leziuni tisulare severe. RIC risca sa devina o HSIV cand Ag-ele declansatoare sunt structuri complexe ce nu poti fi procesate sau prelucrate decat foarte lent de catre APC,cand aceste celule sunt colonizate de catre microorganisme cu habitat sau dezvoltare intracelulara sau cand raspunsul se desfasoara in tesuturi in care principala modalitate de raspuns natural o reprezinta RIC(tesutul cutanat si altele).

92.SCHEMA DE PRINCIPIU A DESFASURARII HIPERSENSIBILITATII DE TIP 4

Schema de principiu a desfasurarii HSIV

inductia HSIV debuteaza cu captarea Ag-elor declansatoare opsonizate prin complement sau imonoglobuline de catre APC care expun pe membranele lor CR si FcYR .

APC se impart in doua contingente :

-Unele din acesrea preluand Ag-ul migreza intraganglionar unde il trasporta si il prezinta limfocitelor T (H,C)

93.HIPERSENSIBILITATEA DE TIP JONES-MOTE

Hipersensibilitatea de tip Jones _Mote este o dermita acuta determinate de contactul tesutului cutanat cu antigene solubile proteice ce se manifesta prin aparitia unor leziuni papulo_eritemato_veziculoase ce se instaleaza la aproximativ 24 ore dupa contactul antigenic declasantor.

94.HIPERSENSIBILITATEA DE CONTACT

Hipersensibilitatea de contact este o dermita acuta caracterizata prin aparitia unor leziuni papulo – eritemato –veziculoase ce apar dincolo de 48 de la contactul tesutului cutatnat cu antigene incomplete sau haptene. Hipersensibilitatea de contact este declansata de substante extrem de variate : metale grele ca nichelul,cobaltul,cromul continute in ornamente si bijuterii,anestezice sau antibiotice aplicate sub fomra de unguente,acrilatii din materiale plastice,diverse substante continute in deodorante,parfumuri.

95.HIPERSENSIBILITATEA CLASICA INTARZIATA – FAZA DE INDUCTIE

. Hipersensibilitatea clasica intarziata –Inductia hipersensibilitatii clasice intarziate este declansata de colonizarea bacteriana a tesuturilor si atractia in focarul inflamator/infectios a monocitelor sub actiunea polizahadelor si endotoxinelor bacteriene,cat si a anafilatoxinelor C3a si C5a eliberate local ; pe masura ce monocitele populeaza focarul bacterian ele se transforma in macrophage responsive.acestea la randul lor incep sa se activeze mai ales sub actiunea unor produsi derivati din metabolismul bacterian ca TDM(trehaloza dimicolat),MDP si FMLP cat si a unor stimuli parveniti pe calea receptorilor FCYR.

96.HIPERSENSIBILITATEA CLASICA INTARZIATA – FAZA DE DERULARE/DESFASURARE

A doua etapa a hipersensibilitatii clasice intarziate este rezultatul efectelor – unele fevorabile altele defavorabile – a macrofagelor activate.Aceste celule contribuie major la distrugerea bacteriilor invadante,intensificarea procesului inflamator local,dar ele sunt responsabile insa intr-o masura esentiala si de aparitia unor leziuni tisulare locale. Prin ILI si TNF macrofagele agraveaza reactia inflamatorie prin internsificarea si prelungirea vasodilatatiei locale,stimularea aderarii leucocitelor la EVP, si efectul chemotactic pronuntat exercitat de catre LTB4, IL8 si altele asupra celulelor proinflamatorii profesionale.

97.HIPERSENSIBILITATEA DE TIP GRANULOMATOS

Hipersensibilitatea de tip granulomatos este determinata de incapacitatea macrofagelor de a distruge microorganismele fagocitate,acestea dispunand de anumite mecanisme care le confera o anumita rezistenta : Mycobacterium tuberculosis poate inhiba fuziunea lizozomilor cu fagozomii, Mycobacterium leprae prezinta o capsula ce uneori poate rezista la atacul litic al enzimelor lizozomale, Legionella inhiba explozia respiratorie si lista acestor microorganisme ar putea continua. Ca urmare a persistentei intramacrofagice a Ag bacteriene are loc o stimulare cronica si intensa a LTH1 care la randul lor activeaza macrofagele care sunt deja in contact in cadrul cooperarii celulare.