|
|
|
ANOMALII IN TRANSPORTUL OXIGENULUI (HEMOGLOBINOPATII)
Globina
2 gene - 3 exoni si 2 introni (exonii = grad de omologie inalt)
exonul 1 al genei α = 31 codoni
exonul 1 al genei β = 30 codoni
intronii genelor α si β - pozitii similare si dimensiuni diferite
Localizare
genele pentru lanturile α - 16p13
gena pentru lanturile β - 11p
Marime
genele pentru lanturile α = 141 de codoni
gena pentru lanturile β = 146 de codoni
Anomaliile globinei - clasificare:
anomalii structurale
anomalii ale sintezei lanturilor
1. Anomalii structurale ale globinei
Mutatii punctiforme
gena α‑globinei > 200
gena β‑globinei > 400
Se cunosc ~ 700 variante electroforetice ale hemoglobinei
F circa 200 din aceste = substitutia unui aminoacid
F incidenta crescuta, in unele populatii ~ 1‑2%
variante determinate de
F insertii codon 145 gena β‑globinei schimbare cadru de citire = Hb Craston
F deletie secventa in catena β‑globinei = Hb Freiburg
F fuzionarea genelor pentru lanturile polipeptidice = Hb Kenya
Efectul mutatiei
instabilitate = hemoliza (HbS, HbC, HbE)
alterarea functiei de transport a oxigenului
F cresterea afinitatii pentru O2 (policitemie, Hb Chesapeake)
F reducerea afinitatii pentru O2 = cianoza (Hb Kansas, HbM= methemoglobina)
1. Hemoglobina S
Genotip - mutatie punctiforma GAG6GTG = Glu6Val instabilitate Hb
Fenotip
homozigoti
F citologic - cristalizare Hb deformare hematii siklizare
F fiziologic - stabilitate mica hemoliza dupa 10‑20 zile
dezechilibru hemoliza / eritropoeza
hematiile siklizate = obtuructievase mici hipoxie tisulara
anemie hemolitica, tendinta la infectii
F clinic - siclemie / anemie falciforma = cea mai frecventa hemoglobinopatie
crize de siklizare alterari acute ale starii generale, febra
F dureri toracice, lombare, ale membrelor, urina inchisa la culoare F insuficienta renala, cardiaca, simptome cerebrale, deces precoce
copii - splenomegalie; adolescenti - anomalii de crestrere ale oaselor
heterozigoti - decompresiune (zbor cu avionul) leziuni grave ale splinei
Incidenta
homozigoti = 30‑40% Madagascar, India, Ceylon; 25‑45% in Africa
F 8% in Bazinul Mediteranean; 4-6% in Golful Mexic
heterozigoti = 1/12 la negrii americani si de 1/400 la caucazieni
2. Anomalii ale sintezei lanturilor hemoglobinei - Talasemiile
2.a. α-Talasemiile
forma severa (hidrops fetalis)
genotip - deletii in cele 4 gene α
fenotip - absenta sintezei catenelor α ale globinei = Hb Barts (4β)
F anemie insuficienta cardiaca edeme hidrops fetalis moarte
hemoglobinopatia H
genotip - deletii in 3 gene α
fenotip - tetrameri 4β Hb H = microcitoza + hemoliza = anemie cronica
α‑talasemia clasica
genotip - deletii in 2 gene α
F cate una de pe fiecare cromosom omolog 16 = α‑talasemia 1
F ambele de pe acelasi cromosom = α‑talasemia 2
fenotip - sinteza redusa catene α, exces de catene β = microcitoza
F Hb - afinitate pentru oxigen ~ Mb
Genetica populatiilor - Asia (Malaezia, Thailanda, Filipine, Indonezia)
2. Anomalii ale sintezei lanturilor hemoglobinei - Talasemiile
2.b. β-Talasemiile
Genotip = alele A-r ale genei β (> 300 alele)
localizare - exoni, introni, promotor, capetele 5' si 3' ale genei
pot fi mutatii: punctiforme / insertii / deletii
F mutatii in promotorul genei β = lipsa transcrierii
F mutatii in exonii 1 / 2 = codoni stop‑sinteza
F mutatii in capatele 5'/3' ale genei = erori procesare / transport mARN
F mutatii punctiforme = codoni stop-sinteza = produs genic inactiv
Fenotip
β‑talasemia majora = lipsa catenelor β ale globinei = anemie Cooley
F electroforetic - lipsa HbA si prezenta (30‑90%) HbF si HbA2
F forma de tinta a hematiilor
F debut in primul an de viata = anemie cronica severa (necesita transfuzii)
β‑talasemia minora = sinteza redusa de catene β
F frecvent asimptomatica
F usoara anemie hipocroma, microcitara, hematii in forma de tinta
Transmitere = A-r
Genetica populatiilor - raspandite in Asia (> 60 milioane bolnavi)
